125I粒子植入联合静脉化疗治疗Ⅲb期、Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效

储森林，吕维富，周春泽，鲁 东，张行明，朱 楠

(安徽医科大学附属省立医院介入放射科，安徽 合肥 230001)

125I粒子植入联合静脉化疗治疗Ⅲb期、Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效

储森林，吕维富*，周春泽，鲁 东，张行明，朱 楠

(安徽医科大学附属省立医院介入放射科，安徽 合肥 230001)

目的探讨放射性125I粒子组织间植入联合静脉化疗对Ⅲb期、Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。方法Ⅲb期、Ⅳ期NSCLC患者按治疗方法不同分为2组。联合组(n=43)125I粒子植入3天后，联合TP(紫杉醇+顺铂)方案或GP(吉西他滨+顺铂)方案化疗；对照组(n=47)仅接受TP或GP方案化疗。比较2组治疗有效率、生存率和中位生存期。结果联合组和对照组Ⅲb期患者的近期局部总有效率分别为84.00%、48.28%，Ⅳ期患者有效率为72.22%、33.33%，组间差异均有统计学意义(P均<0.05)。联合组和对照组Ⅲb期患者1、2年生存率分别为67.80%、36.00%和37.90%、13.83%，差异有统计学意义(P<0.05)，两组中位生存期分别为15.7个月、8.6个月；联合组和对照组Ⅵ期患者1、2年生存率分别44.44%、16.70%和22.22%、11.10%，差异无统计学意义(P>0.05)，两组中位生存期分别为8.9个月、6.0个月。结论125I粒子组织间植入联合静脉化疗对Ⅲb期、Ⅳ期NSCLC患者的近期疗效良好，对于Ⅲb期NSCLC患者，联合治疗方案可提高患者的生存率。

癌，非小细胞肺；125I粒子；近距离放射疗法；联合化疗

肺癌的发病率近年来呈逐年上升趋势[1]。对于中、晚期不能手术切除的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)患者多采用传统放、化疗为主的综合治疗方案。125I粒子组织间植入被广泛应用于多种实体肿瘤的治疗中，并取得了显著的疗效[2-5]，但其联合全身静脉化疗治疗NSCLC的疗效报道较少，且未有基于不同分期的分层研究。本研究探讨125I粒子联合全身静脉化疗在Ⅲb和Ⅳ期NSCLC患者中的效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2012年1月—2015年1月我院收治的临床资料完整的NSCLC患者90例，男59例，女31例，年龄49～65岁，平均(57.7±3.1)岁。纳入标准：①均经支气管镜活检或穿刺活检病理确诊为NSCLC，且所有患者均为原发性肺癌；②TNM分期为Ⅲb期或Ⅳ期，已不适合手术或患者放弃手术治疗；③无放、化疗禁忌证；④无严重心、肝、肾功能异常；⑤患者KPS(Karnofsky performance status)评分≥60分，预计生存期3个月以上；⑥所有患者均未行分子靶向药物治疗。根据治疗方法不同将90例患者分为联合组(n=43)和对照组(n=47)。全部治疗方式均经患者或其家属同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 联合组 通过增强CT扫描确定靶区，将CT图像输入计算机粒子植入计划系统(treatment planning system, TPS，北京天航科霖科技发展有限公司)，并制定粒子植入治疗计划。125I粒子由北京智博高科有限公司提供，活度0.7 mCi。术前采取合适的体位，行CT胸部平扫描确定进针点、角度、深度等穿刺参数，依据TPS制定的计划，应用18G(日本八光)穿刺针穿刺病灶，依次在肿瘤不同层面及位置植入125I粒子，粒子间距1.0～1.5 cm。手术完成后即刻行CT扫描，排除气胸、出血等并发症，并将CT图像输入TPS行剂量评估，验证计算覆盖90%靶体积时的平均剂量(D90)，剂量不足区域即刻补种。在第2疗程治疗前复查胸部增强CT，并由TPS系统评价首次治疗粒子分布效果，必要时补种粒子。所有患者均在125I粒子植入术后第3天开始化疗，化疗方案与对照组相同。

1.2.2 对照组 单纯行静脉化疗，采用GP(吉西他滨+顺铂)或TP(紫杉醇+顺铂)化疗方案，吉西他滨1 000 mg/m2体表面积，分别于第1天及第8天静脉滴注；紫杉醇135～175 mg/m2体表面积，于第1天静脉滴注；顺铂75 mg/m2体表面积，第1～3天静脉滴注，21天为1个疗程，每例患者均完成4个疗程。

1.3 疗效评价 所有患者治疗2个疗程后行影像检查，局部有效率按实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评价。完全缓解(complete response， CR)：肿瘤病灶全部消失，且维持4周以上；部分缓解(partial response， PR)：所有目标病灶的长径总和缩小30%或以上，且维持4周；进展(progressive disease， PD)：所有目标病灶的长径总和增加20%，或出现1个或多个新病灶；稳定(stable disease， SD)：目标病灶缩小未达到PR标准或其增大未达到PD标准。有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。观察2组患者的不良反应。

1.4 生存分析 自所有患者完成4个周期化疗后开始定期随访，终止时间至患者死亡或本研究结束。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22．0统计分析软件，计量资料均符合正态分布及方差齐性，以±s表示，2组间比较采用两独立样本t检验，计数资料的比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法并绘制生存曲线，组间生存曲线差异比较采用log-rank法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2组患者一般资料及化疗方案见表1，组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.1 联合组粒子植入评价 联合组43例患者均成功植入全部粒子，10例2次补种粒子植入，2例行3次补种粒子植入。每例患者植入粒子数目为12～62粒，平均(25.32±14.35)粒。目标病灶平均照射剂量为(153.63±3.62)Gy，平均周边剂量(matched peripheral dose, MPD)为(93.72±9.54)Gy，90%靶区处方剂量D90为(101.52±8.34)Gy，D90>MPD，提示粒子植入均匀，剂量分布达到术前TPS计划要求。

表1 联合组及对照组一般资料比较

图1 患者男，50岁，联合组 A.胸部增强CT显示右肺门肿块(箭)； B.穿刺活检病理为鳞状细胞癌(HE，×100)； C.术中穿刺进针； D.经联合治疗2个疗程后复查，右肺门肿块显著缩小(箭)

图2 患者女，63岁，联合组 A.胸部增强CT示右肺肿块(箭)； B.穿刺活检病理示低分化癌，倾向腺癌(HE，×100)； C.粒子植入术前计划图； D.经联合治疗2个疗程后复查，右肺肿块明显缩小(箭)

2.2 近期疗效 两组患者静脉化疗2个疗程结束后复查胸部增强CT，联合组肿瘤较植入前明显缩小(图1、2)。联合组Ⅲb期、Ⅳ期患者的有效率为84.00%(21/25)、72.22%(13/18)，对照组Ⅲb期、Ⅳ期患者的有效率为48.28%(14/29)、33.33%(6/18)，联合组均高于对照组，差异有统计学意义(χ2=7.513、5.461，P=0.006、0.019)，见表2。

2.3 生存分析 联合组Ⅲb期患者中位生存时间为15.7个月，1、2年累积生存率分别为67.80%、36.00%。对照组Ⅲb期患者中位生存期为8.6个月，1、2年累积生存率分别为37.90%、13.83%。联合组Ⅲb期患者2年累积生存率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.934，P=0.015)。联合组Ⅵ期患者中位生存期为8.9个月，1、2年累积生存率分别为44.44%、16.70%。对照组Ⅵ期患者中位生存期为6.0个月，1、2年累积生存率分别22.22%、11.10%。联合组Ⅵ期患者2年累积生存率与对照组差异无统计学意义(χ2=2.556，P=0.110)。联合组患者1、2年总累积生存率分别58.00%、27.92%，对照组患者1、2年总累积生存率分别31.94%、12.82%，联合组患者中位生存期(13.5个月)高于对照组患者(7个月)，差异有统计学意义(χ2=7.307，P=0.007)。见图3。

图3 联合组及对照组生存曲线图 A.Ⅲb期患者2年累积生存率曲线； B.Ⅵ期患者2年累积生存率曲线； C.两组患者2年累积生存率曲线

组别CRPRSDPD联合组 ⅢB期(n=25)41731 Ⅳ期(n=18)11223对照组 ⅢB期(n=29)01496 Ⅳ期(n=18)0657

2.4 不良反应 2组患者中发生骨髓抑制的联合组7例，对照组10例，差异无统汁学意义(χ2=0.366，P=0.545)，对症治疗后症状均缓解。发生恶心呕吐联合组16例，对照组22例，差异无统计学意义(χ2=0.858，P=0.357)。联合组患者在125I粒子植入过程中，12例出现少量气胸，4例出现轻度咯血，术后对症处理后症状缓解。

3 讨论

肺癌发病隐匿，NSCLC患者中30%以上确诊时已是局部晚期[6-9]。目前，国内外对于失去手术机会的晚期NSCLC患者，通常采用美国国立综合癌症网络(non-small cell lung cancer， NCCN)指南推荐，以同步放化疗为主要治疗标准。有研究[10]报道，同步放化疗虽然一定程度上可以控制晚期肿瘤的生长，延长患者生存期，但并不能提高生存率，主要因不能较好地控制局部肿瘤进展，易出现肝、骨、脑等远处转移。而125I粒子组织间植入在控制局部肿瘤方面，具有创伤小、精准度高、疗效好等优点[11-13]。

本研究中Ⅲb、Ⅵ期患者联合组治疗有效率(84.00%、72.22%)明显高于对照组(48.28%、33.33%)，差异均有统计学意义(P均<0.05)，提示晚期NSCLC患者无论是否存在远处转移，125I粒子植入联合静脉化疗在控制局部肿瘤病灶疗效均优于单纯静脉化疗，考虑原因为125I粒子可对局部病灶行持续性照射，克服了肿瘤乏氧细胞的放射性拒性，提高肿瘤局部的照射剂量，降低了肿瘤细胞的增殖率。但由于本组资料随访时间较短，2种治疗方法的远期疗效差异是否存在，仍需进一步研究。

Sause等[14]报道，标准方案的化疗联合125I粒子内放疗对于延长晚期NSCLC患者的生存期有一定疗效。本研究中，联合组和对照组Ⅲb期患者1、2年累积生存率分别为67.80%、36.00%和37.90%、13.83%，中位生存期分别为15.7个月和8.6个月，差异有统计学意义(P<0.05)。但联合组和对照组Ⅵ期患者1、2年累计生存率分别44.44%、16.70%和22.22%、11.10%，中位生存期分别为8.9个月和6.0个月，差异无统计学意义(P>0.05)。提示对于Ⅲb期NSCLC患者，125I粒子植入联合化疗对提高患者远期生存率有一定疗效，但对于Ⅵ期患者并不能明显提高生存率，考虑原因为Ⅵ期NSCLC患者已出现远处病灶转移，联合组中125I粒子植入即使有效控制局部病灶的进展，但对于远处转移病灶的疗效与单纯静脉化疗相比，并无明显优势，故其累积生存率间无明显差异。但对于晚期肿瘤患者的治疗不仅限于延长生存期，患者的生存质量需重点考虑，本研究中联合组NSCLC患者术后较对照组胸闷、胸痛、咳嗽、咯血等症状明显改善，提示对于Ⅵ期患者，联合治疗方案仍有一定价值。

综上所述，CT引导下125I粒子植入联合静脉化疗在治疗晚期NSCLC患者中能有效发挥化疗药物及125I粒子的短期作用及持续性作用优势[15]，在控制局部病灶方面疗效显著，患者临床症状方面亦有较好改善，远优于单纯静脉化疗。因此，125I粒子植入联合静脉化疗是值得进一步研究及推广的综合性治疗方法。

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三线表的规范格式

▲表序和表题：表序即表格的序号，一篇论文中如只有1个表格，则表序编为表1，表题即表格的名称，应准确得体并能确切反映表格的特定内容且简短精练。

▲项目栏：指表格顶线与栏目线之间的部分，栏目是该栏的名称，反映了表身中该栏信息的特征或属性。

▲表身：三线表内底线以上，栏目线以下的部分叫做表身，是表格的主体表身内的数字一般不带单位，百分数也不带百分号，均归并在栏目中表身中不应有空项，如确系无数字的栏，应区别情况对待，在表注中简要说明，不能轻易写“0”或画“-”线等填空，因“-”可代表阴性反应，“0”代表实测结果为零。

▲表注：必要时，应将表中的符号标记代码，以及需要说明的事项，以最简练的文字，横排于表题下作为表注也可附注于表下。

Efficacyof125IseedimplantationcombinedwithintravenouschemotherapyintreatmentofstageⅢbandⅣnon-smallcelllungcancer

CHUSenlin,LYUWeifu*,ZHOUChunze,LUDong,ZHANGXingming,ZHUNan

(DepartmentofInterventionalRadiology,AnhuiProvincialHospital,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China)

ObjectiveTo investigate the efficacy of implantation of radioactive iodine-125 (125I) seeds combined with chemotherapy in treatment of stage Ⅲb and Ⅳ non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsNinety patients with stage Ⅲb and Ⅳ NSCLC were divided into two groups. The combined group (n=43)

chemotherapy with TP (paclitaxe plus cisplatin) or GP (gemcitabine plus cisplatin) 3 days after125I particles implantation, and the control group (n=47) only received TP or GP chemotherapy. The effective rate, 1-year and 2-year survival rate, the median survival time were compared between the 2 groups.ResultsThe total effective rates of the combined group and the control group of stage Ⅲb NSCLC were 84.00% and 48.28%， and the effective rates of stage Ⅳ NSCLC were 72.22% and 33.33% (bothP<0.05). The 1-year and 2-year survival rate of the combined group and control group of stage Ⅲb NSCLC were 67.80%, 36.00% and 37.90%, 13.83%， respectively (bothP<0.05). The median survival time was 15.7 months and 8.6 months. However, the survival rates of the combined group and the control group of stage Ⅳ NSCLC were 44.44%, 16.70% and 22.22%, 11.10%, respectively, while the difference was not statistically significant (P>0.05). The median survival time was 8.9 and 6.0 months.ConclusionThe implantation of radioactive125I seeds combined with chemotherapy can obtain a significant efficacy in the treatment of stage Ⅲb and stage Ⅳ NSCLC. For patients with stage Ⅲb NSCLC, combined therapy can improve the survival rate.

Carcinoma, non-small cell lung;125I particle; Brachytherapy; Combined chemotherapy

R734.2; R815

A

1672-8475(2017)10-0592-05

国家卫计委医学科研专项项目(w2015xr13)、安徽省科技攻关项目(1704a0802152)。

储森林(1990—)，男，安徽六安人，在读硕士。研究方向：肿瘤介入治疗。E-mail： 648256428@qq.com

吕维富，安徽医科大学附属省立医院介入放射科，230001。E-mail: lwf99@126.com

2017-05-12

2017-08-08

10.13929/j.1672-8475.201705009