GDF-15在扩张型心肌病患者中的变化及其与NT-proBNP的关系

李文霞，陈漠水，张光星，许云

GDF-15在扩张型心肌病患者中的变化及其与NT-proBNP的关系

李文霞1，陈漠水2，张光星3，许云1

目的探讨扩张型心肌病患者血浆中生长分化因子15（GDF-15）及N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）的变化及其相关性。方法收集海南省儋州市人民医院心内科扩张型心肌病患者50例，按左室舒张末期内径（LVDD）＞70 mm或≤70 mm分为A组（28例）和B组（22例），同时设对照组30例。入组患者进行 GDF-15及NT-proBNP检测；扩张型心肌病患者按纽约心脏协会（NYHA）分为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，观察心功能分级与GDF-15及NT-proBNP水平的相关性。结果与对照组相比，A组及B组患者的GDF-15及NT-proBNP均升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与B组比较，A组GDF-15及NT-proBNP升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。随着NYHA心功能分级越高，其GDF-15及NT-proBNP水平越高。结论GDF-15及NT-proBNP水平对于扩张型心肌病患者的危险分层及预后有指导意义。

GDF-15；NT-proBNP；扩张型心肌病

扩张型心肌病是一类以左心室或双心室扩大伴收缩功能障碍为特征的心肌病，病因及发病机制不详。研究表明，生长分化因子15（GDF-15）作为一种新的生物标志物，对于心力衰竭诊断、危险分层和预后评估等，已成为国内外心衰发病机制的研究热点[1,2]。本研究旨在分析比较血浆GDF-15、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平在扩张型心肌病患者心功能分级及病情严重程度和预后评估中的作用。

1 资料和方法

1.1 研究对象收集海南省儋州市人民医院心内科2013年1月～2016年8月间扩张型心肌病患者50例，其中男性37例，女性13例，年龄（51.26±11.32）岁，均行冠状动脉造影除外冠心病。对照组30例，年龄（50.89±12.05）岁，为同期住院心血管疾病并除外心力衰竭患者。将扩张型心肌病患者按左心室舒张末内径（LVDD）的大小，分为A组（＞70 mm）和B组（≤70 mm），比较两组血浆GDF-15表达水平及NT-proBNP值；按NYHA心功能分级分为Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级、对照组。比较各组之间血浆NT-proBNP与GDF-15表达水平，三组患者的基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表1。

1.2 方法所有研究对象在入选后签署入组知情同意书，即行血常规、生化、心肌酶谱、心肌损伤标记物、心电图及胸片检查，并采集入院第2 d清晨空腹，平静状态下的肘静脉血，化验血糖，血脂，肝功，超敏C反应蛋白。入院24 h内记录患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、伴随疾病、心功能NYHA分级，出院后随访1年。

1.3 GDF-15、NT-proBNP指标监测入院第2 d采肘静脉血行ELLESA检测血浆GDF-15的表达水平，检测范围分别为75 pg/ml～1500 pg/ml和25 pg/ml～1000 pg/ml。血浆NT-proBNP浓度的测定应用Roche/Hitach公司Modular E170诊断仪测量。

1.4 心功能指标的检测当天行心脏超声检查测量左室舒张末期内径（LVDD）、左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短率（FS）值。超声心动图检测由未知本试验内容的我院同一名有经验的超声诊断医师进行超声心动图检查。采用Philips5000彩色多普勒超声诊断仪，探头频率215MHz，测量LVDD、LVEF、FS、E/A值。测量3个心动周期的平均值。

1.5 统计学分析应用SPSS 19.0统计软件对结果进行统计处理。正态分布的计量资料采用（±s）

表示，非正态分布的计量资料采用中位数（四分位区间）表示，组间比较采用t检验；计数资料用百分比（%）表示，采用χ2检验，相关性分析采用Pearson相关分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 比较三组患者GDF-15、NT-proBNP等相关数据扩张型心肌病组患者GDF-15、NT-proBNP、LVDD水平分别为（1313.34±269.42）pg/ml、（10360.50±5062.35）pg/ml、（74.32±12.36）mm，与对照组相比，GDF-15、NT-proBNP、LVDD水平均高于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05），LVEF及FS水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。与B组相比，A组GDF-15与NT-proBNP 水平均高于B组，差异有统计学意义（P均＜0.05），表2。

2.2 比较NYHA分级后血浆GDF-15 、NT-proBNP水平扩张性心肌病患者依据NYHA分级分为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，分别为12例、16例、22例。与对照组比较，心功能为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的扩张性心肌病患者的GDF-15、NT-proBNP水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。同时随着心功能级别越高，GDF-15、NT-proBNP水平越高，差异有统计学意义，表3。

表1 三组患者临床数据基线资料

2.3 Pearson相关分析采用Pearson相关分析法分析心功能级别与血浆GDF-15 、NT-proBNP、LVDD、LVEF的关系，随着心功能级别的升高，血浆GDF-15 、NT-proBNP水平亦逐步升高，且与LVDD呈正相关（r=0.672）；与LVEF呈负相关（r=-0.706）。

2.4 评估扩张型心肌病两组患者死亡率将50例扩张心肌病进行1年随访发现，出院后1年内发生两例因心力衰竭死亡，均为A组患者，即LVDD＞70 mm组患者。

3 讨论

GDF-15是转化生长因子-β（ TGF-β）细胞因子超家族中的一员[3]，Bottner等[4]首次将其命名为GDF-15；生理条件下，GDF-15在心脏组织中的表达水平较弱[5]，心衰患者可能在感染，炎症，中毒和内分泌代谢异常及其他病理生理状态刺激下，其表达水平明显升高[6-8]。越来越多的研究表明，GDF-15是心血管疾病危险分层和药物治疗靶点的新的生物标志物[9-12]。对于扩张型心肌病所致的心衰的危险分层与 GDF-15的表达水平关系如何，尚未见特别报道。

该研究以扩张型心肌病患者为研究对象，依据LVDD分为两组（A、B组），采集血浆GDF-15及NT-proBNP值做对比研究，发现GDF-15与NT-proBNP水平均与LVDD呈正相关，而与LVEF呈负相关。且GDF-15及NT-proBNP表达水平越高，预后越差，一年内死亡率更高，GDF-15可能是发病率和死亡率的独立预测因素；这与目前国内外大多数此方面的研究结果相符。

表2 三组患者血浆GDF-15 、NT-proBNP水平比较（±s）

表2 三组患者血浆GDF-15 、NT-proBNP水平比较（±s）

注：GDF-15：生长分化因子15；NT-proBNP：N末端脑钠肽前体；LVDD：左室舒张末期内径；LVEF：左室射血分数；FS：左室短轴缩短率；与对照组比较，aP＜0.05；与B组比较，bP＜0.05

组别 GDF-15（pg/ml） NT-proBNP（pg/ml） LVDD（mm） LVEF（%） FS（%）对照组（n=30） 543.90±126.79 123.37±61.76 44.53±2.49 57.77±3.50 30.83±1.70扩张型心肌病 1313.34±269.42a 10360.50±5062.35a 74.32±12.36a 37.4±6.72a 22.88±2.90a A组（n=28） 1441.36±189.99ab 12843.29±4155.96ab 79.89±6.48ab 33.68±5.68ab 22.89±2.81ab B组（n=22） 1150.27±156.27a 7200.41±1953.88a 67.23±1.68a 42.14±5.00a 22.86±2.61a

GDF-15具有抑制心室肥厚、心肌重塑和细胞凋亡的作用，但具体作用机制尚不清楚，考虑可能与GDF-15受体通过SMAD（某些基因转录激活因子）依赖和SMAD非依赖两种细胞内信号转导通路发挥生物学效应[13]，在心血管疾病中GDF-15发挥抗心肌细胞凋亡，抑制炎性因子及保护心肌的作用有关。但亦有研究显示，GDF-15在心脏重塑中的作用可能是双重的，在抗心肌肥大的同时，也可促进心肌成纤维细胞的生长和胶原沉积[14]。本研究亦发现GDF-15与心功能分级及NT-proBNP均呈正相关，随着心功能分级及NT-proBNP水平的升高，GDF-15亦随之升高，且呈正相关。提示GDF-15可反映心衰的严重程度及危险分层，与Kempf[15]等的研究结果相似。表明GDF-15水平有可能成为独立的心衰预测因子，为扩张型心肌病的诊断及治疗提供了一个重要的临床思路。

本研究因样本量较少，且是单中心，研究周期短，没有动态观察GDF-15的变化，可能会存在其局限性。但对于扩张型心肌病的预后及危险分层尚有一定的指导意义。对于GDF-15预测心血管疾病的具体作用机制尚需进一步探讨。

表3 患者NYHA分级血浆GDF-15 、NT-proBNP水平比较（±s）

表3 患者NYHA分级血浆GDF-15 、NT-proBNP水平比较（±s）

注：GDF-15：生长分化因子15；NT-proBNP：N末端脑钠肽前体与对照组比较，aP＜0.05；Ⅳ级和Ⅱ、Ⅲ级比较，bP＜0.05；Ⅱ和Ⅲ级比较，cP＜0.05

组别 例数 GDF-15 NT-proBNP对照组 30 543.90±126.79 123.37±61.76 NYHA分级 — — —Ⅱ12 1115.58±386.37a 6021.89±563.24aⅢ16 1311.43±426.19ac 9050.14±671.32acⅣ22 1422.60±495.25ab 13680.01±835.4ab

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本文编辑：陈亚磊，田国祥

Changes of GDF-15 in patients with dilated cardiomyopathy and its relationship with NT-proBNP

Li Wenxia*, Chen Moshui, Zhang Guangxing, Xu Yun.
*Department of Cardiology, Danzhou People 's Hospital of Hainan Province, Danzhou 571700, China;

Objectives To investigate the changes of plasma growth differentiation factor 15 (GDF-15) and N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients with dilated cardiomyopathy (DCM) and their correlations.Methods50 DCM patients were enrolled and divided into group A and group B, and 30 controls were enrolled as control group. GDF-15 and NT-proBNP were measured in patients who were enrolled in this study.DCM patients were classified into grade II, III and IV according to the New York Heart Association (NYHA). The correlation between cardiac function grade and GDF-15 and NT-proBNP levels was observed.ResultsCompared with the control group, GDF-15 and NT-proBNP were increased in group A and B, the difference was statistically significant (P＜0.05). Compared with group B, GDF-15 and NT-proBNP in group A increased, the difference was statistically significant (P＜0.05). The higher the NYHA cardiac function grade, the higher the level of GDF-15 and NT-proBNP.Conclusions GDF-15 and NT-proBNP levels are instructive for the risk stratification and prognosis of DCM patients.

Growth differentiation factor 15 (GDF-15); N-terminal pro-brain natriuretic peptide; Dilated cardiomyopathy

Xu Yun, Email: li53184493@qq.com

R542.2 【文献标志码】 A 【文献标志码】1674-4055(2017)09-1055-03

海南省自然科学基金(812177)

1571700 儋州,海南省儋州市人民医院心内科;2570100 海口,海口市人民医院心内科;3570100 海口,海南医学院附属第一医院心内科

许云,E-mail:li53184493@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.09