阻塞性睡眠呼吸暂停综合征对2型糖尿病患者血脂异常及颈动脉粥样硬化的影响

刘 然，张 雷，李春林，方 毅，王津京，曾 静，刘慧莹

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征对2型糖尿病患者血脂异常及颈动脉粥样硬化的影响

刘 然1，张 雷2，李春林3，方 毅1，王津京1，曾 静1，刘慧莹4

目的研究阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)对2型糖尿病患者血脂异常及颈动脉粥样硬化的影响。方法收集符合入组条件的2型糖尿病患者进行睡眠呼吸监测，根据每小时睡眠呼吸暂停次数(apnea-hypopnea index,AHI)诊断OSAS并判断病情轻重，行超声检查诊断颈动脉粥样硬化。同时记录病程、年龄、腰围，体重指数等临床基本资料，测量血压并计算平均动脉压(mean artery pressure,MAP)，完善糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹及餐后2 h血糖、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)及低密度脂蛋白(LDL-C)检验。结果106例入组患者中，71例合并OSAS患者为患病组(67%)，其中重度16例，中度19例，轻度36例。35例未合并OSAS患者为对照组。患病组TC[(5.16±1.04)mmol/Lvs(4.68±1.13)mmol/L，P<0.05]、TG[(2.57±1.27)mmol/Lvs(1.81±0.78) mmol/L]，P<0.05)、LDL-C[(2.78±0.76)mmol/Lvs(2.34±0.82) mmol/L]，P<0.05)均高于对照组；患病组HDL-C[(1.21±0.45)mmol/Lvs(1.43±0.34) mmol/L],P<0.05)低于对照组。患病组中颈动脉粥样硬化患者更为多见(62.0%vs31.4%，P<0.05)。进行多因素logistics回归分析后，可见LDL-C(OR1.19，95%CI1.07～1.21，P<0.05)、AHI(OR1.13，95%CI0.89～1.14，P<0.05)与颈动脉粥样硬化独立相关。结论合并OSAS的患者血脂代谢异常更为严重，LDL-C和OSAS严重程度与颈动脉粥样硬化患病独立相关。

睡眠呼吸暂停，阻塞性；2型糖尿病；血脂异常；动脉粥样硬化

2型糖尿病发生心、脑血管事件风险较高。除了血糖外，高血压、血脂异常也与心脑血管事件发病相关。目前，已发现阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)与高血压发病及血压控制密切相关[1]，笔者在前期研究中也发现OSAS可影响血糖控制[2]。因此，笔者进一步研究2型糖尿病合并OSAS患者血脂异常及颈动脉粥样硬化情况，并分析OSAS对其影响。

1 对象与方法

1.1 对象 按照2013年《中国糖尿病指南》中的诊断标准[3]，连续收集2014-11至2016-11于解放军第307医院住院的2型糖尿病患者。同时为了减少病程、年龄等干扰因素，设定以下入组控制条件：患者年龄<70岁；2型糖尿病病程≥3年同时≤10年；糖化血红蛋白(HbA1c)≥8%同时≤11%。排除条件：已服用他汀类或贝特类降脂药物；既往有脑血管事件病史；精神疾病患者；严重上呼吸道梗阻；严重心功能不全(NYHA分级Ⅲ级以上)；甲状腺功能减退；合并呼吸道感染；患有其他严重疾病，不适合行睡眠监测仪筛查。本研究经解放军307医院伦理委员会批准，入组患者均已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 收集资料 入院时记录患者年龄、性别及糖尿病病程。查体时测量体重指数(BMI)，其计算公式为：体重(kg)/身高(m)2，同时测量及腰围(cm)，测量方法如下：取站立位，患者自然呼吸，测量最低肋骨下缘与髂前上棘连线的中点距离。入院第2天晨起卧床测量血压(鱼跃TM680A电子臂式血压计)，并计算平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)，计算公式：MAP=舒张压+1/3(收缩压-舒张压)。

1.2.2 临床检验 患者住院第2天晨起取静脉血，采用日立TM7600全自动生化分析仪(日立TM7600型)检测空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)及餐后2 h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2 h PBG)、总胆固醇(total gholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C)及低密度脂蛋白(low density lipoproteinLDL-C)，采用亲和层析高效液相法检测糖化血红蛋白(HbA1c)。

1.2.3 睡眠呼吸监测 患者住院第2天入睡前佩戴便携式睡眠监测仪(ApneaLinkTM，瑞斯迈公司，澳大利亚)，当日使用镇静药、咖啡、酒及浓茶者排除。患者清醒后摘除仪器，连接分析软件分析数据。按照2010年阻塞性睡眠呼吸暂停及糖尿病专家共识[4]，每小时睡眠发生呼吸暂停和低通气次数(AHI)≥5诊断OSAS，AHI 5～15为轻度，15～30为中度，>30为重度，以上均纳入合并患病组。AHI<5纳入对照组。两组均同时记录指尖平均及最低血氧饱和度(SpO2)。

1.2.4 动脉粥样硬化检测 采用超声检测动脉粥样硬化情况，所有入组患者均在我院超声科行颈动脉超声检查(飞利浦TM，HD11xe)，根据超声检查结果诊断颈动脉粥样硬化。

2 结 果

2.1 一般情况 共有106例患者完成研究，男66例，占62.3%；女40例，占33.7%。年龄31～70岁，平均(53.70±10.18)岁。病程33～120个月，平均(67.64±24.46)个月。HbA1c 8%～11%，平均(9.19±0.94)%。

2.2 患病组与对照组基本临床资料及夜间缺氧情况比较(表1) 根据睡眠呼吸监测结果，71例受试者合并OSAS患者为患病组；35例未合并OSAS的患者为对照组。可见67%的2型糖尿病者合并OSAS，其中34%为轻度(36例)，17.9%为中度(19例)，15.1%为重度(16例)。比较患病组与对照组的临床基本资料：性别比率、年龄、病程、体重指数及腰围，两组差异无统计学意义(P>0.05)。患病组夜间低氧情况较对照组更为严重(P<0.05)。

比较指标患病组(n=71)对照组(n=35)t或χ2P性别(男/女)46/2520/150.5830.445年龄(岁)54.69±9.7751.69±10.821.4370.154病程(月)68.82±13.9765.26±15.600.7030.484体重指数(kg/m2)27.58±4.6226.23±4.051.4730.144腰围(cm)92.83±11.4191.11±12.670.7020.484夜间平均SpO2(%)94.46±2.2995.34±1.132.1400.035夜间最低SpO2(%)82.43±8.2588.93±4.664.3250.000

注：SpO2血氧饱和度

2.3 患病组及对照组血糖、血压、血脂及颈动脉粥样硬化情况比较(表2) 患病组HbA1c及FBG高于对照组(P<0.05)，2hPBG与对照组无明显差异(P>0.05)。患病组患者收缩压、舒张压及平均动脉压均高于对照组(P<0.05)。患病组TC、TG及LDL-C均高于对照组，HDL-C低于对照组(P<0.05)。患病组患者更容易合并颈动脉粥样硬化(P<0.05)。

比较指标患病组(n=71)对照组(n=35)t或χ2PHbA1c(%)9.39±0.928.93±0.892.4020.018FBG(mmol/L)10.33±1.898.99±3.032.8030.0062hPBG(mmol/L)14.96±4.0513.73±2.411.6500.102收缩压(mmHg)139.03±9.19133.82±5.903.0460.003舒张压(mmHg)87.90±3.9685.05±4.173.4120.001MAP(mmHg)104.94±4.47101.31±3.954.0760.000TC(mmol/L)5.16±1.044.68±1.132.1420.035TG(mmol/L)2.57±1.271.81±0.783.2360.002HDL-C(mmol/L)1.21±0.451.43±0.342.5260.013LDL-C(mmol/L)2.78±0.762.34±0.822.7000.008颈动脉粥样硬化(n;%)44(62.0)11(31.4)8.7610.004

注：FBG：空腹血糖，2hPBG：餐后2 h血糖，TC：总胆固醇，TG：三酰甘油，HDL-C：高密度脂蛋白，LDL-C：低密度脂蛋白，HbA1c：糖化血红蛋白，MAP：平均动脉压

2.4 颈动脉粥样硬化的多因素logistics回归分析 以颈动脉粥样硬化作为应变量，选取临床上通常认为与动脉粥样硬化发病密切相关，且组间比较有明显差异的主要指标LDL-C、AHI、HbA1c、MAP作为自变量。进行多因素logistic回归分析。发现LDL-C、AHI与动脉粥样硬化独立相关(P<0.05)，HbA1c、MAP与颈动脉粥样硬化非独立相关(表3)。

表3 OSAS患病组颈动脉粥样硬化的多因素

注：LDL-C：低密度脂蛋白，AHI：每小时睡眠呼吸暂停次数，HbA1c：糖化血红蛋白，MAP：平均动脉压，OR：比值比，95%CI：95%可信区间

3 讨 论

OSAS患者中，高血压、冠心病、心力衰竭及心律失常等心血管疾病高发，说明OSAS本身即是心血管事件的高危因素[5]，而心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因之一。防控大血管病变，除了控制血糖之外，更需要综合评估并控制血压及血脂[3]。而颈动脉粥样硬化可作为判断心脑血管事件风险、全身动脉粥样硬化程度的无创检查指标[6]。同时，考虑到2型糖尿病患者中OSAS的高患病率，OSAS对血脂异常及动脉粥样硬化的影响更应引起重视。但是关于OSAS对糖尿病的影响，现有研究仍有一定的争议，其主要原因在于混淆因素较多，统计分析时常常受到干扰[7]。于是为了尽可能减少干扰因素，我们对入组患者的病程及糖化血红蛋白进行了一定控制，没有将病情严重及病程较长的糖尿病患者纳入。笔者研究发现，在这些病程较短、血糖并非特别高的患者中，合并OSAS的患者颈动脉粥样硬化患病率几乎是未合并OSAS患者的2倍。而在进行多元logistic回归分析之后，笔者也发现除了LDL-C外，反应OSAS严重程度的AHI，也与颈动脉粥样硬化患病独立相关。因此，对于2型糖尿病患者防控大血管病变，除了良好的控制血糖、血脂、血压等因素外，诊治OSAS也是重要的一个环节。

OSAS主要引起机体阵发性低氧及二氧化碳潴留，同时由于反复微觉醒可导致睡眠结构不正常、睡眠质量下降。根据目前研究结果，笔者初步推测OSAS导致大血管病变的机制可能如下：(1)OSAS可导致患者夜间交感神经兴奋，儿茶酚胺、肾上腺皮质激素等分泌增加，引起血管收缩，继发血压、血管阻力上升等一系列心血管系统异常[8,9]。(2)OSAS造成间歇性低氧及复氧可引起氧化应激反应及相关炎性反应因子升高，目前已发现超敏C反应蛋白、白介素、脂联素、细胞黏附因子等诸多指标均与OSAS相关[10-13]。氧化应激及炎性反应反应可导致一氧化氮(NO)水平异常、血小板集聚、白细胞黏附、自由基增多、血管平滑肌细胞增殖、脂蛋白进入血管内皮细胞等一系列异常反应，均可对血管内皮系统造成损伤，导致动脉粥样硬化[14-16]。(3)OSAS导致的慢性缺氧可造成红细胞继发增多；打鼾、张口呼吸可导致呼吸道水分丢失增多。交感神经兴奋后可导致应激、多汗。诸多因素可导致血液高黏、高凝乃至纤溶系统异常，造成血脂异常更为明显，同时引起血小板黏附，血浆纤维蛋白浓度升高，促进血栓的形成及动脉粥样硬化的发展[17,18]。

2型糖尿病患者中OSAS患病率明显高于正常人群[19]，目前已有不少临床研究已经发现治疗OSAS后，2型糖尿病患者血糖得到改善[20]。而目前国人对OSAS危害的普遍认识不足，更存在“打鼾睡得香”的错误观念，因此更需要我们医务人员及时发现OSAS并开展相关治疗。我们进行的单中心横断面研究，虽然证据力度有限，但已经初步揭示出OSAS对2型糖尿病患者血脂异常及颈动脉粥样硬化均有影响。当然，我们也期待进一步进行多中心前瞻性研究来为2型糖尿病患者防控OSAS提供更充分的证据支持。

[1] 莫晓云,刘建红,谢宇萍,等,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并高血压的特点及危险因素[J].中华医学杂志,2016,96(8):605-609.

[2] 刘 然,陆菊明,刘剑锋,等.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征对2型糖尿病患者血糖控制及相关慢性并发症的影响[J].解放军医学杂志,2012,37(12):1130-1134.

[3] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南[J].中华糖尿病杂志,2014,6(7):447-498.

[4] 中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸学组，中华医学会糖尿病学分会.阻塞性睡眠呼吸暂停与糖尿病专家共识[J].中华糖尿病杂志,2010,2(1):1-7.

[5] 中国医师协会高血压专业委员会.阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压临床诊断和治疗专家共识[J].中国实用内科杂志,2013,12(10):435-441.

[6] Latheef K,Praveen M,Vanajakshamma V,etal.Correlation of coronary artery disease angiographic severity with intima-media thickness of carotid aretery[J]. J icc,2012,2(4):144-149.

[7] 刘 然，陆菊明，2型糖尿病与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征[J].国际内分泌代谢杂志,2012,32(3):194-196.

[8] Tabata R, Yin M, NakayamaM,etal. A preliminary study on the influence of obstructive sleep apnea upon cumulative parasumpathetic system activity[J]. Auris Nasus Larynx,2008,35(2):242-246.

[9] 郭立新,赵 心,潘 琦,等.持续气道正压通气对合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的2型糖尿病患者糖代谢及糖皮质激素的影响[J].中华糖尿病杂志,2010,2(2):97-100.

[10] Guven S F,Turkkani M H, Ciftci B, Ciftci T U,etal.The relationship between high-sensitivity C-reactive protein levels and the severity of obstructive sleep apnea[J].Sleep Breath,2012,16(1):217-221.

[11] Meng L,Tang Y, NiC ,etal.Impact of inflammatory markers on the relationship between sleep quality and incident cardiovascular events in type 2 diabetes[J]. J Diabetes Complications,2015,29(7):882-886.

[12] 胡金凤,蒋晓红,王 华,等.脂联素在2型糖尿病伴阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者中的变化及其临床意义[J].中国糖尿病杂志,2016,24(8):689-692.

[13] Fornadi K, Lindner A, Czira M E,etal.Lack of association between objectively assessed sleep disorders and inflammatory markers among kidney transplant recipients[J]. Int Urol Nephrol,2012,44(2):607-617.

[14] Nadeem R, Molnar J, Madbouly E M,etal. Serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea:a meta-analysis[J]. J Clin Sleep Med,2013,9(10):1003-1012.

[15] Ntalapascha M, Makris D, Kyparos A,etal. Oxidative stress in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J]. Sleep Breath,2013,17(2):549-555.

[16] 殷 忠,许如意,李田昌,等.长期间歇低氧对大鼠血压及心血管内皮系统的影响[J].中华老年心脑血管病杂志,2013，15(11):1189-1191.

[17] Olson L J,Olson E J, Somers V K,etal. Obstructive sleep apnea and platelet activation:another potential link between sleep-disordered breathing and cardiovascular disease[J]. Chest, 2004(2),126:339-341.

[18] Von Kanel R, Loredo J S, Ancoli-Israel S,etal. Assocaition between polysomnographic measures of disrupted sleep and prothrombotic factors[J].Chest, 2007,131(3):733-739.

[19] 刘 然,陆菊明,刘剑锋,等，2型糖尿病患者阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患病状况及相关因素分析[J].中华老年心脑血管病杂志,2013,15(1):29-32.

[20] 赵丽君,惠培林,谢宇平,等.持续气道正压通气对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并新诊断2型糖尿病患者动态血糖的影响[J].中华医学杂志,2015,95(44):3579-3583.

(2017-03-23收稿 2017-06-20修回)

(责任编辑 岳建华)

Effectsofobstructivesleepapneasyndromeondyslipidemiaandcarotidatherosclerosisinpatientswithtype2diabetesmellitus

LIU Ran1,ZHANG Lei2,LI Chunlin3,FANG Yi1,WANG Jinjing1,ZENG Jing1,and LIU Huiying4.

1.Department of Endocrinology, 4. Department of Respiration， Hospital 307 of PLA, Beijing 100071,China;2. Department of Emergency, General Hospital of Rocket Force,Beijing 100088,China;3.Department of Carders, Hospital 316 of PLA,100093,China

ObjectiveTo study the influence of obstructive sleep apnea syndrome(OSAS) on dyslipidemia and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus.MethodsEligible inpatients with type 2 diabetes in PLA Hospital307 were selected, who were monitored by ResMedApneaLinkTM Plus portable sleep testing devices. These patients were classified into the mild, moderate and severe OSAS groups according to the apnea-hypopnea index(AHI). All these patients underwent carotid artery ultrasound scan, and their disease course information and baseline parameters including age, waist circumference, body mass index(BMI) and mean artery pressure(MAP) were recorded. Their blood samples were also collected for laboratory tests of hemoglobin A1c(HbA1c), fasting blood glucose(FBG), 2-hour postprandial blood glucose, total cholesterol(TC), triglyceride(TG), high-density lipoprotein-cholesterol(HDL-C) and low-density lipoprotein-cholesterol(LDL-C).ResultsThere were 106 patients who completed all the tests, 71 of whom were combined with OSAS(67%), with 36, 19 and 16 patients in the mild, moderate and severe OSAS groups respectively. OSAS patients had higher levels of TC[(5.16±1.04)mmol/Lvs(4.68±1.13)mmol/L，P<0.05],TG[(2.57±1.27)mmol/Lvs(1.81±0.78) mmol/L]，P<0.05) and LDL-C[(2.78±0.76)mmol/Lvs(2.34±0.82) mmol/L]，P<0.05),but lower levels of HDL-C[(1.21±0.45)mmol/Lvs(1.43±0.34) mmol/L],P<0.05)than non-OSAS patients. There were far more cases of carotid atherosclerosis in OSAS group than in non-OSAS group (62.0%vs31.4%,P<0.05). Multivariate logistic regression analysis revealed that LDL-C levels(OR1.19, 95%CI1.07-1.21,P<0.05) and apnea-hypopnea index(AHI)(OR1.13, 95%CI0.89-1.14,P<0.05) were independently related to the incidence of carotid atherosclerosis.ConclusionsPatients with type 2 diabetes mellitus combined with OSAS are susceptible to more severe dyslipidemia, and high levels of LDL-C and OSAS severity are independently related to the incidence of carotid atherosclerosis.

sleep apnea, obstructive; type 2 diabetes mellitus; dyslipidemia; atherosclerosis

R589.1

首都卫生发展科研专项(首发2014-4-5063)

刘 然，硕士，主治医师。

100071 北京，解放军307医院：1.内分泌科, 4.呼吸内科；2.100088 北京，火箭军总医院急诊科；3.100093 北京，解放军316医院干部病房