基于CT的无创血流储备分数研究进展

熊玮珏 刘健

基于CT的无创血流储备分数研究进展

熊玮珏 刘健

冠状动脉病变；基于CT的无创血流储备分数；冠状动脉CT血管造影；血流储备分数

自2014年投入欧洲市场以来，基于CT的无创血流储 备 分 数（non-invasive fractional flow reserve using computed tomographic angiography，FFRCT）已历经许多科学研究和真实世界检验。从最初的无创冠状动脉功能学检测的“新星”，FFRCT逐渐发展为具有充足循证医学证据的有创冠状动脉造影检查（invasive coronary angiography，ICA）的“看门人”（Gatekeeper），其应用特点与局限之处亦逐渐揭晓。2017年，英国国家健康与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE）指南[1]正式推荐FFRCT为胸痛患者有创造影检查的一线筛查工具。更多关于FFRCT的适应证、简化模型、大规模临床验证研究正在进行。本文将对FFRCT研究进展进行综述，以馈读者。

1 FFRCT原理

2013年，美国Taylor等[2]首次正式提出FFRCT的科学原理。FFRCT是临床医学与医学工程学的结合产物，其原理为基于冠状动脉CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）图像，采用计算流体力学的方法仿真冠状动脉血流动力学，模拟冠状动脉充血状态下的压力分布，计算狭窄冠状动脉远端与主动脉压力的比值，无创获得FFR数值即FFRCT。基于冠状动脉CTA图像计算 FFR 包括五个基本过程[3]：（1）基于CTA图像，精确构建患者个性化心外膜冠状动脉的解剖模型；（2）确定正常（假设血管没有狭窄）静息状态下冠状动脉总流量和各分支流量；（3）模拟确定静息状态下冠状动脉微循环阻力；（4）量化最大充血状态下冠状动脉微循环阻力的变化；（5）数值计算冠状动脉内流体的控制方程（Navier–Stokes方程），获得静息和充血状态下冠状动脉内的流速、压力等参数，计算FFR值。产生的FFRCT结果以三维彩色冠状动脉树的形式呈现，使用者可直观读取直径≥2 mm的冠状动脉上任意位置的无创FFR数值，以此判断病变缺血的严重性。依据上述算法，无创FFRCT与FFR高度相关，采取0.80作为截断值，FFRCT≤0.80的冠状动脉病变被认为存在功能意义的缺血，需要进行有创检查和（或）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）；FFRCT＞0.80则暂无需行PCI，可继续最佳化药物治疗。因此，FFRCT被设计定位为有创造影检查的“看门人”。

2 FFRCT四大验证研究及其优势

Taylor等提出上述FFRCT算法后，先后主持开展了DISCOVER-FLOW[4]、DeFACTO[5-6]和 NXT[7]三 项 前 瞻性对照研究，以有创FFR为金标准，共分析了609例患者的1050支血管，验证 FFRCT能够准确诊断和排除造成心肌功能性缺血的冠状动脉狭窄病变（表1）。基于此三项研究数据，2014年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）审批通过HeartFlow公司基于CTA计算FFR软件系统FFRCT（HeartFlowTM，美国）的上市申请。获得上市后，2015年9月再度发布PLATFORM研究[8]3个月期随访结果，该研究纳入年龄≥18岁、存在稳定性冠状动脉疾病症状需进一步检查的患者，随机分入计划行非侵入性（NI）检查组或ICA检查组，两组患者又分别再分为接受标准NI检查组和FFRCT组以及标准ICA组和FFRCT组。主要研究终点为90 d时两组无显著狭窄性冠心病患者行ICA检查的比例，次要研究终点为校正后的死亡、心肌梗死、计划外血运重建、消化性溃疡等事件的发生率。该研究证实了FFRCT在真实世界冠状动脉临界病变（直径狭窄20%～80%）患者中较高的应用价值。2016年10月，日本厚生劳动省正式通过了HeartFlow FFRCT应用于临床。

与CTA及ICA相比，FFRCT具备多种显著优点。FFRCT能够体外无创地获得冠状动脉的解剖及功能学信息，其准确性、特异度高，阳性预测值显著提高，可重复性好[9]；其最大充血状态由计算模拟获得，无需额外使用腺苷等血管扩张药物，避免药物不良反应；接受的辐射剂量少（可仅为1 mSv）；观察者一致性好。PLATFROM研究[10]1年期的随访结果表明，FFRCT有效减少61%有创造影检查，降低30%成本，且并不影响最终接受血运重建患者的比例，两组的临床结局及患者生活质量（quality of life，QOL）相当。

Curzen等[11]利用NXT研究数据重新设计进行了FFRCTRIPCORD研究，由3名精通CTA判读的心脏介入专家阅读200例患者术前CTA图像，并共同制定治疗策略，提供每例患者的FFRCT数据，3名心脏介入专家结合FFRCT数值后对先前制定的治疗策略进行修改。结果显示，术者参考FFRCT后与仅运用CTA相比，36%患者的治疗决策发生改变。改变的主要原因是FFRCT修正了单纯依靠CTA解剖信息过度估计患者冠状动脉病变程度的观点，推迟了有创检查及血运重建。多项荟萃研究对评价FFRCT诊断效果的研究进行汇总，得出一致结论：FFRCT较单独运用CTA显著提高诊断心肌缺血的准确性而并不降低其敏感度，对于CTA显示的解剖学临界病变具有优良的判读能力[12-13]。以上研究入选对象均为临床具有典型胸痛症状、高度怀疑为冠心病的高危患者。2016年，Dewey等[14]入选了非典型冠心病胸痛患者进行术前FFRCT检查，结果显示FFRCT成功推迟了86%患者有创造影检查，这将FFRCT的临床应用范围进一步扩大。Jensen等[15]短期随访（157±50） d结果显示，此种推迟安全、可行，且不增加主要不良心血管事件（MACE）发生率。但是，目前缺乏长期、大规模的前瞻性队列研究以证实FFRCT指导冠心病治疗的长期安全性。

表1 三项最初发表关于FFRCT的主要研究

3 其他无创功能学指标

目前，有多种无创冠状动脉解剖学或功能学检测方法可供临床选用。（1）CTA：CTA是我国运用较为广泛的无创冠状动脉筛查手段，最大不足在于其显示为解剖学严重狭窄的病变未必存在功能意义的缺血，因为解剖和功能存在不匹配，CTA敏感度高而特异度低，假阳性率较高。（2）负荷心肌灌注扫描（CTP）：正常情况下注射对比剂后心肌内强化是均匀的，心肌缺血时血流量降低，局部碘含量减少，出现灌注减低或缺损的低密度区。CTP对于冠状动脉钙化、支架内再狭窄有独特的应用优势，然而，其要求CT硬件设备同时具备宽探测器和高时间分辨率（CT设备采集到可以重建出一层完整图像数据所需的时间，CTA成像效果与心率直接相关），易受各类伪影影响，产生假阳性结果，且辐射量较大[16]。CTP亦是心脏影像学研究的热点之一，正在进行的PERFECTION研究[17]试图比较FFRCT与CTP对于心肌缺血判定的准确性。（3）心肌磁共振成像（CMR）及磁共振灌注成像（MRPI）：CMR一次检查可完成心脏结构、功能、室壁运动、心肌灌注、冠状动脉显影及血流评估等多项内容，具有高空间分辨率、无辐射和“一站式”多元化扫描等优点。一项荟萃分析表明其诊断的准确性居所有无创检查方式之首（94%）[18]。然而CMR并未获得广泛的临床应用。（4）核医学负荷心肌灌注显像（MPI）：早自2003年，核素MPI便成为美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）推荐冠心病诊断的一线检查手段，其准确性高、特异度好，冠状动脉病变定性定位均较准确[19]，但因成本高、辐射量较大等原因未在我国获得大规模运用。（5）运动平板（ETT）及负荷超声心动图等：辐射低、成本最低廉，但准确性、灵敏度、特异度及定位诊断均欠佳，以其为主要诊断方式指导的1年期MACE发生率最高，故常需要结合其他无创或有创检查手段得出诊断性结论[20]。以有创FFR为金标准，各种无创检查方式诊断冠心病的敏感度及特异度见表2。

4 FFRCT临床应用的研究进展

4.1 FFRCT对冠状动脉病变特异度缺血的诊断

FFRCT因来源于CTA图像，除了功能学判读外，还能提供冠状动脉病变特异度的缺血诊断。联合运用斑块性质及FFRCT能明显增加诊断准确性。CT所见病变长度、空间结构及3项主要粥样硬化斑块特征（atherosclerotic plaque characteristics，APCs）即适应 性正性重 塑（adaptive positive remodeling，APR）、超声信号衰减斑块（low attenuating plaque，LAP）及点状钙化（cpotty calcif i cation，SC） 会对判断冠状动脉局部是否缺血产生影响，APCs的存在会增加缺血的可能。有研究显示，存在两个及以上的APCs，缺血事件的发生率将增加13倍[21]。检查弥漫性冠状动脉粥样硬化及以上病变特点是CTA相对ICA独有的优势。一项NXT研究的亚组分析具体定义了由CTA诊断的非钙化斑块（non-calcif i ed plaque，NCP）、低密度非钙化斑块（low-density NCP, LD-NCP）、钙化斑块（calcif i ed plaque,CP）等斑块性质（plaque volume），研究发现LD-NCP可作为心肌缺血的独立预测因子，FFRCT联合LD-NCP≥30 mm3可提升FFRCT的诊断准确性[22]。由CTA还可获得矫正的冠状动脉模糊度（corrected coronary opacif i cation，CCO）、腔内衰减梯度（transluminal attenuation gradient，TAG）、重塑指数（remodeling index，RI）、病变长度、血管体积、斑块总体积等参数指标，均具有对严重冠状动脉病变的良好预测价值。功能学和解剖学结合是未来冠状动脉病变诊断学的趋势之一。正在进行的CREDENCE研究[23]计划纳入全球19家中心的618例患者，将进一步探讨结合功能学及APCs的综合CTA信息对于诊断冠状动脉病变的准确程度。

4.2 FFRCT对于临界病变的诊断价值

NXT研究[7]重点分析了中度狭窄病变的FFRCT，结果表明，对于40%～70%的中度狭窄，FFRCT诊断的准确性比CTA提高2倍（37%～82%），而并未降低敏感度。DeFACTO研究的亚组[24]分析显示，FFRCT对于临界病变（30%～70%）的阴性预测值高达90%，而CTA的阴性预测值仅为78%，可用于准确排除需冠状动脉介入干预的冠状动脉狭窄病变。对DISCOVER-FLOW、DeFACTO、NXT研究的荟萃分析亦得到一致结论[12]。

4.3 FFRCT联合CTA独特的诊断优势

FFRCT的计算过程必然会获取冠状动脉CTA的图像，在实际临床工作中同时参考冠状动脉CTA和FFRCT，意味着同时掌握冠状动脉解剖及生理学信息，对于指导诊治具有无与伦比的优势。目前，已有多篇关于FFRCT联合CTA特殊应用的报告，如指导异常冠状动脉开口及起源、评估桥血管功能及支架内血栓、支架内再狭窄等[25]。Kim等[26]创造性地将FFRCT用于44例患者中行模拟支架置入（virtual stenting）术，即PCI术前利用FFRCT进行模拟支架置入，计算支架置入后的FFRCT值预测支架即刻治疗效果，结果与有创FFR检查对比，证实该方法可帮助筛选PCI干预效果最佳的病变，优化支架置入。但这一新的技术还需要更多临床试验证实。ABSORB cohort B研究[27]进行了多排螺旋CT的亚研究，这是FFRCT首次用于生物可吸收支架（BRS）的尝试。但结果显示FFRCT值未能准确体现出BRS置入后晚期管腔再狭窄。

5 FFRCT的局限性

FFRCT的适用病变范围比较局限。Taylor等[2]研究充分验证了FFRCT在可疑稳定型心绞痛中的应用，而探讨在急性冠状动脉综合征（ACS）中应用的研究则较少。Gaur等[28]首次探讨了FFRCT在合并多支血管病变的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者非罪犯血管中的应用。对60例STEMI患者共124支非罪犯血管急性心肌梗死后1个月进行CTA检查及FFRCT计算，同时行有创FFR检查。结果显示，与金标准FFR相比，FFRCT的准确性、敏感度及特异度分别为72%、83%及66%，而CTA相应指标为64%（P=0.033）、93%（P=0.15）、49%（P＜0.001），有创冠状动脉造影为72%（P=1.00）、76%（P=0.46）、70%（P=0.54），FFRCT未显示出较冠状动脉造影、CTA在STEMI患者术后1个月评估非罪犯血管的优势。在血管容积与左心室质量比值高的血管中，FFRCT的诊断准确性更高，而STEMI患者往往血管容积与左心室质量比下降，影响FFRCT的准确性[28]。虽然FFR的测定人为诱发了冠状动脉最大充血状态，但其对于微循环障碍的评估不足。根据Taylor[2]提出的FFRCT计算原理，患者无需摄入腺苷等扩血管药物，冠状动脉最大充血状态由计算机模拟产生，在此基础上计算病变前后病变远端与近端的压力比值即无创FFR。然而，病变血管与正常血管对冠状动脉扩张药物反应性并不一致，该原理未能真实还原冠状动脉局部血管扩张后微循环阻力的变化，由此可能产生一定误差。一项对高血压病、糖尿病等微循环高风险患者的分析表明，FFRCT准确性并不存在组间差异，该研究显示FFRCT对冠状动脉生理缺血的评估作用独立于冠状动脉微循环损伤[29]。FFRCT与冠状动脉微循环损伤之间的联系有赖于未来对冠状动脉微循环进一步的认识。所有较大规模FFRCT研究均未囊括冠状动脉旁路移植术（CABG）/PCI术后、陈旧性心肌梗死、具有严重合并症等的患者，将FFRCT从严苛的临床研究全面推向真实临床仍有大量未完成的工作。

表2 常见无创检查工具诊断冠心病的敏感度及特异度（%）[18]

FFRCT对CTA图像质量要求很高。NXT研究[7]中，13%患者因CTA图像质量较差而无法计算FFRCT值。如上所述，冠状动脉最小管腔直径会影响计算模拟血流动力学的准确性，局部边界阻力、血液黏度、血流压力梯度和病变长度也会影响FFRCT对病变性质的判断。采集的CTA图像质量对FFRCT的准确性、敏感度有很大影响，运动、信噪比、对位不准、钙化、心肌瘢痕等产生的图像伪影会影响图像质量，进而影响对冠状动脉病变的分析。然而，FFRCT的诊断还包括患者个体化生理模型的构建，其准确性还是高于同一病变条件下的CTA检查[30]。严重钙化病变的存在会明显影响CTA结果的判读，FFRCT在严重钙化时准确性降低，但较原始钙化病变的CTA准确性仍明显提高。一项NXT亚组分析将钙化病变按照钙化积分（agatston score，AS）分值高低将钙化病变分为由低到高Q1～Q4四个等级，对比不同钙化等级FFRCT与CTA的表现。结果显示病变水平钙化程度高时FFRCT表现比CTA好，而在患者水平比较则差异无统计学意义[30]。

FFRCT计算耗时较长。实际应用中，由于Taylor等[2]提出的FFRCT原理复杂，HeartFlow公司采用超级计算机进行大数据冠状动脉血流动力学计算得出FFRCT，发回FFRCT报告的时间为24 h（包括图像处理和撰写临床报告），由电子报告的形式传回计算结果。近期有学者独立研发出了简化算法模型，并进行了回顾性单中心研究，验证了简化模型并未降低FFRCT排除缺血病变的准确性，并将平均计算时间缩短至10～52 min[31-33]，这无疑大大提高了FFRCT的临床可行性。

6 国内无创FFRCT的研究及发展现状、展望

目前，只有欧洲、日本等地批准了Heartflow FFRCT的上市应用申请，包括中国在内的其他国家对于FFRCT的应用尚处于科学研究阶段。国内有多个机构和学者进行了类似的尝试和探索。程云章等[34]利用有限体积法对冠状动脉进行了血流动力学数值模拟，探讨了不同狭窄程度的冠状动脉简化模型在舒张期血液的压力分布，并以此计算出FFR值，阐明冠状动脉不同狭窄程度与FFR值之间的关系。但其冠状动脉模型是简化的，不是个性化的，计算的边界条件也不是生理真实的，计算结果只有一定的统计学意义，因此，该方法不具备临床诊断的方法学意义。Tu等[35]建立了基于三维定量冠状动脉造影图像（quantitative coronary angiography，QCA）构建冠状动脉模型，由心肌梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）帧数计数来确定充血状态冠状动脉平均流量的FFR数值计算方法。该方法中，冠状动脉流量是通过对比剂在一定体积血管内的传播时间（帧数计数）得到，是生理真实和准确的，所以，该FFRQCA计算精确度很高，具有临床诊断意义。但是，QCA和TIMI都是有创的，本质上并非无创。Dai等[36]认为Heartflow FFRCT判断功能缺血的临界值选取为0.80缺少依据，提出了全新的FFRCT计算方法，对40例单血管病变的患者进行了验证，得出FFRCT最佳截断值为0.76，该截断值以有创FFR为金标准AUC高达0.945，FFRCT与FFR高度相关（r=0.94，P＜0.001），可作为有创FFR的可靠替代指标。基于FFRCT无创冠状动脉功能缺血检测的崭新和具有广阔前景的概念，国内目前有多家研究机构及商业公司积极致力于简化FFRCT模型的构建及临床检测工具的开发，相信不久的未来能看见成熟的产品走向市场。

2017年2月，英国NICE指南正式推荐FFRCT用于稳定型胸痛患者的病因评估，认为FFRCT可减少不必要的有创检查和治疗，平均为每例患者节约约214英镑的医疗开销[37]。目前，HeartFlow公司或其他简化模型的FFRCT研究文献多为科学研究，临床运用较少，相关预后及成本-效益分析尚未获得公认。国内尚无FFRCT真实临床应用案例。相关领域对于FFRCT的科研热情较高，正在进行的ADVANCE等大型、前瞻性、多中心研究将进一步探讨FFRCT在真实世界稳定型冠心病患者中的运用价值[38]。随着越来越多的真实世界、前瞻性、随访研究的实施、发布，我们有理由相信FFRCT这一有创造影检查 “看门人”将最终走向临床。

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2017-05-19）

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 09. 011

100044 北京，北京大学人民医院心内科

刘健，Email：drjianliu@163.com