含G-CSF预激小剂量方案早期再诱导治疗急性髓系白血病的临床观察

倪 勋，邹兴立，谢坤莹，周文君，罗文丰，魏 锦

(川北医学院附属医院血液科，四川南充 637000)

论著·临床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.25.015

含G-CSF预激小剂量方案早期再诱导治疗急性髓系白血病的临床观察

倪 勋，邹兴立，谢坤莹，周文君，罗文丰，魏 锦

(川北医学院附属医院血液科，四川南充 637000)

目的评估含粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预激小剂量方案早期再诱导治疗急性髓系白血病的缓解情况。方法回顾分析2015年3月至2017年1月该院收治的97例急性髓系白血病患者的资料，均采用标准DA方案诱导化疗，其中38例患者诱导化疗第14天存在明显残留病，21例患者采用小剂量预激方案早期再诱导化疗，17例患者采用标准DA方案再诱导化疗，比较两组患者再诱导化疗完全缓解(CR)率及不良反应。结果97例患者总CR率为60.8%；38例需要再诱导化疗的患者中，预激方案再诱导组CR率为76.2%，明显高于DA方案再诱导组的41.2%，差异有统计学意义(P=0.028)，两组患者再诱导化疗过程中感染、血细胞减少等不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论诱导化疗第14天存在明显残留病的急性髓系白血病患者采用小剂量预激方案早期再诱导化疗有较高的CR率，优于标准DA方案。

白血病；完全缓解；再诱导；预激

诱导化疗获得完全缓解(complete response,CR)是急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者取得较好疗效的前提，没有获得CR的患者即使行造血干细胞移植治疗，疗效也很差，长期无病生存率仅10%左右[1]。初始诱导化疗第14天，约有30%～40%的AML患者存在明显残留病，这些患者大多数不能从初始诱导化疗中获得CR[2]。对于初始诱导化疗第14天存在明显残留病的患者，最新NCCN指南建议使用中大剂量阿糖胞苷或DA方案再诱导化疗，使用中大剂量阿糖胞苷早期再诱导其治疗相关毒性可能会明显增加，而DA方案再诱导CR率仅为50%左右，最佳的再诱导方案目前尚不清楚。本研究比较了含粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预激的小剂量方案与DA方案早期再诱导化疗的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾分析2015年7月至2017年1月本院收治的初诊AML患者97例，均采用标准DA方案初始诱导化疗。纳入诱导化疗第14天存在明显残留病的患者38例；排除标准：诱导化疗第14天无明显残留病的患者、诱导化疗后因合并感染或一般情况较差不能立即行再诱导化疗的患者。38例患者中，男20例，女18例，年龄15～63岁，中位年龄37岁，高危组15例，中低危组13例，不能确定危险分层的10例，17例患者采用DA方案再诱导化疗，21例患者采用含G-CSF 的小剂量预激方案(CAG方案15例，HAG方案6例)再诱导化疗，两组患者临床特征基线情况见表1。

1.2初始诱导化疗 初始诱导化疗方案均为标准DA方案(第1～3天柔红霉素45～60 mg/m2；第1～7天阿糖胞苷200 mg/m2)。初诊时高白细胞白血病的患者，给予阿糖胞苷50～100 mg/d或联合羟基脲治疗，白细胞降至30×109/L以下再给予标准DA方案诱导化疗。诱导化疗第14天(化疗后第7天)复查骨髓，原始细胞比例大于或等于10%被认为存在明显残留病。

1.3再诱导化疗 38例存在明显残留病的患者均在初始诱导化疗第15～21天行再诱导化疗，21例患者采用含G-CSF 预激的小剂量方案早期再诱导化疗，17例患者采用初始DA方案再诱导化疗。预激方案组中15例患者采用CAG方案：G-CSF 200 μg/ m2，每天1次，化疗前1 d开始，WBC≥20×109/L时停用，WBC<10×109/L时再次使用,阿糖胞苷15 mg/m2皮下或肌内注射，每12小时1次，共10～14 d，克拉霉素10～15 mg/m2，每天1次，共4 d。6例患者采用HAG方案：G-CSF 200 μg/m2，每天1次，化疗前1 d开始，WBC≥20×109/L时停用，WBC<10×109/L时再次使用,阿糖胞苷15 mg/m2皮下或肌内注射，每12小时1次，共10～14 d，高三尖杉酯碱每天1 mg，共7～10 d。

表1 两种方案早期再诱导化疗患者临床特征(n)

1.4支持治疗 化疗期间常规水化、碱化尿液、预防呕吐、注意营养支持及维持水电解质平衡。骨髓抑制期、血红蛋白(Hb)<60 g/L或贫血症状重时给予红细胞悬液输注，血小板小于10×109/L或有出血倾向时给予血小板输注，发生感染时给予广谱抗生素治疗。

1.5疗效标准 疗效标准根据NCCN急性髓系白血病指南(2017年第1版)，CR定义为：骨髓原始细胞少于5%、无Auer小体、无髓外病灶、无输血依赖、中性粒细胞绝对值大于1×109/L、血小板大于或等于100×109/L，只有血小板或中性粒细胞未达到上述要求定义为CR-u。诱导化疗第14天存在明显残留病定义为：诱导化疗第14天(化疗后第7天)骨髓增生活跃并且原始细胞大于或等于10%。

2 结 果

2.197例AML患者总CR率为60.8%，38例患者诱导化疗第14天存在明显残留病需要再诱导化疗，21例患者采用预激方案再诱导化疗，CR率为76.2%，明显高于标准DA方案再诱导组的41.2%，差异有统计学意义(P=0.028)。预激方案再诱导化疗高危组患者CR率为57.1%，高于标准DA方案再诱导化疗高危组患者的33.6%，但差异没有统计学意义(P=0.39)。预激方案再诱导化疗中低危组患者CR率为66.7%，高于标准DA方案再诱导化疗中低危组的50%，但差异也无统计学意义(P=0.52)，见表2。

表2 早期再诱导化疗完全缓解率比较[n(%)]

2.2两组患者在再诱导化疗过程中均无治疗相关死亡，两组患者感染、Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少、Ⅲ～Ⅳ级血小板减少、Ⅲ～Ⅳ级血红蛋白减少等不良反应发生率方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 早期再诱导化疗患者不良反应[n(%)]

血红蛋白减少：≤30 g/L；白细胞减少：≤1×109/L；血小板减少：≤10×109/L

3 讨 论

目前AML的初始标准诱导化疗方案仍然是蒽环类药物联合阿糖胞苷的“3+7”方案。诱导化疗第14天存在明显残留病的AML患者有50%左右为遗传学高危组患者[3]。在一项1 740例AML患者大样本研究中，53%的患者在诱导化疗第14天存在明显残留病，第二疗程“3+7”方案再诱导CR率仅为44%[4]。在本研究中，标准DA方案再诱导化疗CR率为41.2%。提高诱导化疗方案中柔红霉素或阿糖胞苷剂量是目前提高CR率的主要策略。在一项ECOG协作组的随机对照研究中，高剂量柔红霉素组(90 mg/m2)CR率明显高于标准剂量柔红霉素组(45 mg/m2)，CR率由57%提高到71%，分别有33%和22%的患者诱导化疗第14天存在明显残留病，DA方案再诱导化疗CR率在两组患者中分别为49%和54%[5]。在一项SWOG协作组的研究中，大剂量阿糖胞苷组(24 g/m2)CR率与标准剂量组相比没有差别(55%vs.58%)，但大剂量阿糖胞苷组治疗相关病死率明显高于标准剂量组(14%vs.5%)[6]。对于AML患者初始诱导化疗第14天存在明显残留病的患者，NCCN指南指出最佳的再诱导方案目前尚不清楚[3]，初始诱导化疗后患者一般情况下降，血细胞减少，使用大剂量阿糖胞苷再诱导化疗其治疗相关死亡率可能会明显增加，而标准方案再诱导化疗CR率较低。

目前研究认为处于G0期的白血病干细胞能抵抗常规化疗药物，形成多重耐药，是白血病难治和复发的根源[7]。含G-CSF预激的化疗方案是克服白血病细胞耐药的重要方法，G-CSF通过动员G0期耐药白血病细胞进入细胞周期等机制增加白血病细胞对化疗的敏感度[8]。Yamada等[9]在1995年使用CAG预激方案治疗37例难治/复发AML患者，CR率为62.2%，患者难受性较好。在一项317例难治/复发AML研究中，提高阿克拉霉素剂量使CAG方案的CR率达到60.7%[10]。CAG联合其他药物治疗难治/复发AML或高危组MDS可以进一步增加疗效，CAG联合VP-16的CEAG方案治疗难治/复发的AML及高危组MDS患者其CR率高达71.1[11]。Mai等[12]发现高三尖杉酯碱(HHT)能够促进白血病细胞滞留在S期，增强阿糖胞苷对白血病的杀伤作用，使用HAG方案治疗老年白血病，CR率为57.6%，在一项Meta分析中，536例老年AML患者使用HAG方案治疗，CR率为54%，治疗相关死亡率低[13]。Gao等[14]报道采用含G-CSF预激的预处理方案能明显提高半相合异基因造血干细胞移植治疗高危AML患者的疗效，2年无病生存率明显高于对照组(55.1%vs.32.6%)。

诱导化疗第14天存在明显残留病提示这些患者存在原发耐药的可能，采用含G-CSF预激的方案可能部分克服这些患者的耐药，笔者采用预激方案早期再诱导取得了较好的疗效，CR率为76.2%，明显高于标准DA方案再诱导组的41.2%。诱导化疗第14天大多数患者血细胞明显减少，在第15～21天对有明显残留病的患者采用含G-CSF预激的小剂量化疗并没有明显增加治疗相关并发症，21例患者中没有发生治疗相关的死亡。 在本研究中，高危患者采用预激方案再诱导CR率为57.1%，高于标准DA方案组的33.3%，但差异没有统计学意义，可能是分层后病例数太少的原因，另外本研究为单中心的研究，以后需要大样本的多中心研究来进一步证实含G-CSF预激的小剂量方案早期再诱导化疗的有效性并对CAG和HAG再诱导化疗的疗效进行对比。

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Clinicalobservationofearlyre-inductionwithpriminglowdoseregimencontainingG-CSFintreatingacutemyeloidleukemia*

NiXun，ZouXinli，XieKunying，ZhouWenjun，LuoWenfeng，WeiJin

(DepartmentofHematology，AffiliatedHospital，NorthSichuanMedicalCollege，Nanchong，Sichuan637000,China)

ObjectiveTo evaluate the remission situation of early re-induction with priming low dose regimen containing G-CSF in treating acute myeloid leukemia (AML).MethodsNinety-seven AML patients in our hospital from March 2015 to January 2017 were retrospectively analyzed.All cases adopted the standard DA regimen for conducting the induction chemotherapy,among them,38 cases had significant residual disease on 14 d of induction chemotherapy,21 cases adopted the low dose priming regimen for conducting the early re-induction chemotherapy,17 cases adopted the tandard DA gregimen for conducting the re-induction chemotherapy.The complete remission(CR) rate and and adverse reactions were compared between two groups.ResultsThe total CR rate in all 97 cases was 60.8%;among 38 cases needing re-induction chemotherapy,the CR rate in the priming regimen re-induction group was 76.2%,which was significantly higher than 41.2% in the DA regimen re-induction group,the difference was statistically significant (P=0.028);the occurrence rates of side effects such as infection and cytopenia during re-induction chemotherapy process had no difference between two groups(P>0.05).ConclusionFor AML patients with obvious residual disease on 14 d of induction chemotherapy,adopting low dose priming regimen in re-duction chemotherapy has higher CR,which is superior to the standard DA regimen.

leukemia；complete remission；re-induction；priming

R552

A

1671-8348(2017)25-3500-03

2017-02-29

2017-06-17)

重庆市社会事业与民生保障科技创新专项(2016shms-ztzx10003)。

倪勋(1978-)，在读博士，主治医师，主要从事急性白血病临床研究。