激素联合环磷酰胺治疗视神经脊髓炎谱系疾病：1例报告及文献复习

孙传河，廖伟龙，高鹏琳，姜文斐，潘卫东

1. 上海中医药大学附属曙光医院脑病科，上海 201203 2. 山东省滨州市中医院内二科，山东 滨州 256600

激素联合环磷酰胺治疗视神经脊髓炎谱系疾病：1例报告及文献复习

孙传河1,2，廖伟龙1，高鹏琳1，姜文斐1，潘卫东1

1. 上海中医药大学附属曙光医院脑病科，上海 201203 2. 山东省滨州市中医院内二科，山东 滨州 256600

目的：报道激素联合环磷酰胺治疗视神经脊髓炎谱系疾病患者1例，并对相关文献进行复习。

方法：对1例诊断为视神经脊髓炎谱系疾病患者进行相关实验室检查（包括水通道蛋白4）和辅助检查，并基于临床实践，给予激素联合环磷酰胺治疗。

结果：该患者以渐进性右眼视物模糊伴右侧肢体无力、麻木起病，诊断为视神经脊髓炎谱系疾病。治疗方面，先给予激素冲击治疗，但患者病情不断进展且对激素产生依赖性，遂加用环磷酰胺，使患者的病情得到了有效控制。

结论：对于视神经脊髓炎谱系疾病激素治疗不佳的患者，激素联合环磷酰胺治疗可以明显改善其临床症状。

视神经脊髓炎谱系疾病；水通道蛋白4；类固醇；环磷酰胺

ABSTRACT Objective:To report one patient diagnosed of neuromyelitis optica spectrum disorder(NMOSD) receiving treatment with steroid combined with cyclophosphamide, and review the related literatures.

Methods:Laboratory examinations (including aquaporin-4 detection) and adjuvant examinations were performed on one patient with NMOSD, and the treatment with steroid combined with cyclophosphamide based on clinical practice was administrated.

Results:The patient su ff ered from progressive blurred vision of the right eye, accompanied by the weakness and numbness of the right limb, and was diagnosed of NMOSD. For treatment, this patient received steroid pulse therapy immediately after the NMOSD was confirmed, but the patient’s condition continued to progress and developed steroiddependence. Then the cyclophosphamide was added and the patient’s condition was e ff ectively controlled.

Conclusion:There is a significant benefit in NMOSD patients who are treated with steroid combined with cyclophosphamide when the only steroid treatment is ine ff ective.

KEY WORDS:Neuromyelitis optica spectrum disorder; Aquaporin-4; Steroid; Cyclophosphamide

To cite:SUN CH, LIAO WL, GAO PL,et al.Steroid combined with cyclophosphamide in neuromyelitis optica spectrum disorder: One case report and literature review[J].J Neurol and Neurorehabil, 2017, 13(3):146-150.

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一种主要局限于脊髓和视神经的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，激素和硫唑嘌呤等是该病的一线治疗药物。然而，当患者对激素产生依赖性而又缺乏其他一线治疗手段时，联合使用二线药物如环磷酰胺仍可控制病情。本文报道了1例NMOSD患者的诊疗经过，并对相关文献进行复习，以期为该病的治疗提供借鉴。

1 病例报告

患者，女性，50岁。因主诉右眼视物模糊伴右侧肢体无力、麻木1月余，于2016年11月16日就诊于上海中医药大学附属曙光医院脑病科门诊。2016年10月10日，患者无明显诱因出现右眼视物模糊伴右上肢无力、麻木。2016年11月3日至上海长征医院神经外科就诊，行颈椎磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查提示第2颈椎至第1胸椎脊髓信号异常；脊椎MRI增强图像提示第2颈椎至第1胸椎脊髓信号异常，增强后未见明显强化。考虑诊断为NMOSD，给予甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注0.5 g/d，治疗5 d后症状未见明显缓解，建议至神经内科接受进一步的治疗。2016年11月16日，患者至本科就诊。患者否认有高血压、糖尿病、甲状腺疾病史；否认肝炎、结核等传染病史；否认外伤和输血史；否认药物和食物过敏史；否认疫水接触史；否认皮疹和关节疼痛史；否认家族类似疾病史。

体格检查：体温为36.4 ℃，心率为76次/min，呼吸频率为17次/min，收缩压为112 mm Hg（1 mm Hg＝ 0.133 3 kPa）， 舒 张 压 为 70 mm Hg；神清，语利；全身体表黏膜正常，全身浅表淋巴结未触及肿大；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心律齐，各瓣膜区未闻及异常杂音；腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及；右眼视物成双，双侧瞳孔等大等圆，直径均为3 mm，对光反射敏感，眼球向各个方向上活动良好，眼震（－），其余颅神经征（－）；右上肢近端肌力为Ⅳ级、远端肌力为Ⅲ级，右下肢近端肌力为Ⅳ级、远端肌力为Ⅳ级，左侧肢体肌力正常，四肢肌张力、腱反射均正常，病理征（－）；右侧肢体针刺觉减退，四肢位置觉、震动觉正常；右侧指鼻试验、轮替试验和跟膝胫试验结果均为欠稳准。

实验室检查：血白细胞计数为8.12×109/L，中性粒细胞计数为4.6×109/L，淋巴细胞计数为2.9×109/L；血清丙氨酸氨基转移酶为21 U/L，天门冬氨酸转移酶为13 U/L；血清肌酐为55.7 μmol/L，尿素氮为3.68 mmol/L，尿酸为215.8 μmol/L；血清钾为3.6 mmol/L，钠为143.0 mmol/L，氯为103.5 mmol/L；血清低密度脂蛋白胆固醇为3.85 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇为1.33 mmol/L，三酰甘油为1.3 mmol/L，总胆固醇为6.01 mmol/L；空腹血糖为7.2 mmol/L，糖化血红蛋白为5.4%。血清肿瘤标志物：甲胎蛋白为2.31 ng/mL，癌胚抗原为1.34 ng/m/L；甲状腺功能：甲状腺素为1.99 nmol/L，三碘甲状原氨酸为118.60 nmol/L，游离甲状腺素为61 pmol/L，游离三碘甲状原氨酸为16.89 pmol/L，促甲状腺激素为0.814 μU/mL；红细胞沉降率为2.00 mm/h；类风湿因子＜20 U/mL，抗溶血性链球菌“O”抗体为30.10 U/mL，抗核抗体阴性，抗双链DNA抗体阴性，抗Smith（Sm）抗体阴性。腰椎穿刺脑脊液检查：脑脊液压力为 110 mm H2O（1 mm H2O ＝ 0.009 8 kPa），糖为5.19 mmol/L，蛋白为2 480 mg/L，氯化物为124.59 mmol/L，Pandy试验（＋），细胞计数为230.0/mm3，中性粒细胞百分比为85%，淋巴细胞百分比为15%，免疫球蛋白G（immunoglobin G，IgG）指数正常，寡克隆带（－），水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）抗体（－）。血清AQP-4抗体（＋）。

头颅MRI检查未见明显异常。脊椎MRI检查发现第2颈椎至第1胸椎脊髓信号异常；增强MRI显示第2颈椎至第1胸椎脊髓信号异常，增强后未见明显强化（图1）。肌电图检查显示神经元性损害。视觉诱发电位和体感诱发电位均未见明显异常。

结合病史、临床表现、实验室和辅助检查结果，该患者诊断结果如下。定位诊断：患者右上肢近端肌力为Ⅳ级，远端肌力为Ⅲ级，右下肢近端肌力为Ⅳ级，远端肌力为Ⅳ级，结合MRI，病变定位于颈胸髓。定性诊断：患者为中年女性，急性起病，表现为右眼视物模糊伴右侧肢体无力、麻木，二便困难，血清AQP-4抗体（＋），诊断为NMOSD。

给予甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注0.5 g/d，治疗3 d；随后，剂量调整为0.25 g/d，治疗3 d；之后，再改为泼尼松口服60 mg/d，治疗1个月后，以周为一个周期递减剂量（每周剂量递减幅度为5 mg/d），同时联合环磷酰胺静脉注射1 g/m2，共治疗6个月。治疗期间，定期复查血常规和相关生化指标。患者症状逐渐得到改善。

2017年3月5日随访结果显示，患者右上肢近端肌力为Ⅳ＋级，远端肌力为Ⅳ－级，右下肢近端肌力为Ⅳ＋级，远端肌力为Ⅳ＋级。自觉右侧肢体麻木感减轻，二便正常；血常规及相关生化指标均无明显异常。

2017年5月6日随访结果显示，患者右上肢近端肌力为Ⅴ－级，远端肌力为Ⅴ－级，右下肢近端肌力为Ⅴ－级，远端肌力为Ⅴ－级，右侧肢体仅有轻微麻木感；血常规及生化指标均正常。

图1 1例视神经脊髓炎谱系疾病患者脊椎磁共振成像结果。A和B：第2颈椎至第1胸椎脊髓信号异常；C和D：增强后，未见明显强化。

2 讨 论

NMOSD是一种具有复发和缓解倾向、主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，预后较差。由于AQP-4特异性抗体（NMOIgG）的发现，使NMOSD从多发性硬化（multiple sclerosis，MS）亚型中被分离出来，成为一种独立的疾病[1]。NMOSD的发病以散发为主，在西方国家其临床表现以大脑脑干损害为主，而在东方国家则以视神经和脊髓损害为主，提示该病可能与遗传和种族因素有关[2]。

NMOSD的确切病因及发病机制尚不明确，但AQP-4在NMOSD免疫病理机制中的作用已得到证实。AQP-4以大分子复合物的形式存在于星形胶质细胞（astrocyte，AS）中。当NMO-IgG与AS中的AQP-4结合后，可以改变AQP-4的极性分布，激活补体依赖和抗体依赖的细胞毒途径，最终导致AS死亡，继而破坏血脑屏障、损伤少突胶质细胞、破坏髓鞘[3]。此外，辅助性T细胞17亚群也参与了NMOSD的发病[4]。

2015年NMOSD诊断标准[5]（即成人NMOSD诊断标准）见表1。AQP-4抗体检测对于NMOSD的诊断具有重要意义。若AQP-4抗体阳性，则只要合并颅内典型病灶即可满足诊断标准，而非必须要有视神经炎或急性脊髓炎，且对脊髓病灶长度也不做要求，由此可以实现早诊断和早治疗，从而取得更好的临床治疗效果。AQP-4抗体的检测方法也至关重要。在临床实践中，因血清AQP-4检测的敏感度高于脑脊液AQP-4检测，因此首选血清AQP-4检测（若血清AQP-4阴性，则再行脑脊液AQP-4检测）[6]；而对于AQP-4抗体阴性的患者，其诊断标准则较为苛刻。

在NMOSD的治疗方面，急性期时可借鉴MS的治疗，首选大剂量甲泼尼龙冲击治疗；无效者，则可考虑进行血浆置换。缓解期用药包括一线治疗药物（激素、硫唑嘌呤、利妥昔单抗等）和二线治疗药物（环磷酰胺、吗替麦考酚酯、米托蒽醌等）[7]。当NMOSD处于进展期、对激素产生依赖以及一线治疗药物无效时，应考虑使用其他免疫抑制剂（如环磷酰胺等）[2,8]。近年来，由于生物制剂较免疫抑制剂具有起效快、选择性高和不良反应少等优势，因此在激素和（或）免疫抑制剂治疗失败以后，生物制剂常被应用于NMOSD的治疗，显示出显著的疗效[9]。

表1 视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）诊断标准、临床核心症状、附加的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）要求[5]

根据临床症状，NMOSD可归属于中医学“暴盲”、“萎病”范畴，病位在目与脑，涉及肝、肾、脾，主要病机为肝肾阴虚和痰瘀内阻；中医治则以补益肝肾和化瘀豁痰为主[10]。此外，有研究显示中药、针灸治疗NMOSD的疗效显著[11-12]。

本文中的病例以渐进性右眼视物模糊伴右侧肢体无力、麻木起病，影像学检查发现脊髓长节段病灶，实验室检查发现血清AQP-4阳性，符合NMOSD诊断标准；治疗上，立即给予甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗，治疗过程中患者病情不断进展且对激素产生依赖性，于是加用环磷酰胺，最终使患者的病情得到了有效的控制。目前在NMOSD的治疗方面，对于激素联合环磷酰胺方案尚缺乏多中心、大样本的随机对照试验证据。本课题组依据临床实践，对患者实施了个体化的治疗，取得了较好的疗效。

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Steroid combined with cyclophosphamide in neuromyelitis optica spectrum disorder: One case report and literature review

SUN Chuanhe1,2, LIAO weilong1, GAO Penglin1, JIANG wenfei1, PAN weidong1
1. Department of Neurology, Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China2. Second Department of Internal Medicine, Binzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Binzhou 256600,Shandong Province, China

10.12022/jnnr.2017-0037

孙传河, 廖伟龙, 高鹏琳, 等. 激素联合环磷酰胺治疗视神经脊髓炎谱系疾病：1例报告及文献复习[J]. 神经病学与神经康复学杂志,2017, 13(3):146-150.

潘卫东

E-MAILpanwd@medmail.com.cn

CORRESPONDING AUTHORPAN Weidong

E-MAIL ADDRESSpanwd@medmail.com.cn

CONFLICT OF INTEREST:The authors have no con fl icts of interest to disclose.Received July 3, 2017; accepted for publication August 28, 2017

Copyright © 2017 byJournal of Neurology and Neurorehabilitation