润燥止痒胶囊致药物性肝损1例

田璐璐+周陶然+吴涓+祝德秋

摘 要 润燥止痒胶囊的主要成分是何首乌、制何首乌、生地黄、桑叶、苦参、红活麻，具有养血滋阴，祛风止痒、润肠通便的功效，主要用于血虚风燥所致的皮肤瘙痒，痤疮，便秘等症。说明书中对该药不良反应的描述为尚不明确，禁忌亦为尚不明确。该例不良反应为1例口服润燥止痒胶囊引起药物性肝损伤（DILI）导致住院，属于新的严重不良反应，本文将对此例典型病例进行详细描述及分析，为润燥止痒胶囊的临床合理使用提供参考。

关键词 润燥止痒 胶囊 药物性肝损伤

中图分类号：R286 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）17-0035-03

A case of liver injury induced by oral Runzao Zhiyang capsule

TIAN Lulu*， ZHOU Taoran， WU Juan， ZHU Deqiu**（Shanghai Tongji Hospital， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT The main components of Runzao Zhiyang capsule consist of Polygoni multiflori， radix Polygoni multiflori， radix rehmanniae， radix Sophorae flavescentis， Mulberry leaf， Honghuoma， with nourishing Yin and Qufengzhiyang laxative effect， which is mainly used for skin itching， acne and constipation. The description of the adverse reactions and contraindication to this drug in the specification is not yet clear. The adverse drug reaction in this case belongs to a new serious one and can finally result in hospitalization due to drug-induced liver injury （DILI） by oral Runzao Zhiyang capsule. This typical case is introduced and analyzed in detail so as to provide reference for clinical rational use of Runzao Zhiyang capsule.

KEy WORDS Runzao Zhiyang； capsule； drug-induced liver damage

1 臨床资料

患者，女，68岁，因“皮肤、巩膜黄染3 d”于2016年12月1日入我院消化科，诊断：黄疸原因待查；高血压病3级，极高危组；胆囊切除术后状态。患者既往有高血压病史2年，最高180/100 mmHg，曾服用降压药物（具体不详），后因血压低停药至今，目前血压控制可。1997年因急性化脓性胆囊炎行胆囊切除术。6月前曾因反复全身荨麻疹予激素静脉滴注治疗，后长期服用抗过敏药物润燥止痒胶囊[国药集团同济堂（贵州）制药有限公司，规格：0.5 g/粒，批号：1604003] 2 g po tid。否认药物、食物过敏史，否认肝炎病史，否认吸烟饮酒史。

入院查体：体温36.8℃，脉搏80次/min，呼吸18次/min，血压120/80 mmHg，一般情况可，神清， Murphy氏征阴性。患者3 d前无明显诱因出现皮肤巩膜黄染，逐渐加重，伴尿色加深，呈茶色，伴大便颜色变浅，灰白色，伴间断饭后腹胀，伴皮肤瘙痒。12月2日查肝功能：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）1 168 U/L，谷草转氨酶（aspartate transaminase， AST）1 519 U/L，总胆红素（total bilirubin， TBil）328.9 μmol/L，谷酰转肽酶（gamma-glutamyltransferase， GGT）278 U/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）252 U/L，凝血酶时间（thrombin time， TT）21.4 s，国际标准化比值（international normalized ratio， INR）1.07。尿胆红素+++。入院后即遵医嘱停用自备药，立即予还原型谷胱甘肽、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸保肝退黄治疗。

入院后消化道肿瘤标记物、肝炎病毒、自身免疫性肝炎指标、抗核抗体、M2抗体、上腹部增强CT+MRCP等检查均未见明显异常，排除胆道梗阻、溶血性黄疸、消化道肿瘤、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等，结合肝穿刺结果考虑急性肝损、肝细胞炎症、坏死、再生伴胆汁淤积，诊断药物性肝损伤（drug-induced liver injury， DILI）。于12月9日始予甲泼尼龙40 mg iv bid治疗，12月12日复查肝功能：ALT 201 U/L，AST 135 U/L，TBil 104.0 μmol/L，明显好转，12月14日减少激素用量为30 mg iv bid，12月16日再次复查肝功能：ALT 100 U/L，AST 60 U/L，TBil 68.0μmol/L。12月17日患者精神食欲良好，皮肤巩膜黄染明显好转，当日出院。遵医嘱继续服用泼尼松片20 mg po bid，5 d后减量至15 mg po bid，门诊随访，熊去氧胆酸0.25 g po tid，双环醇片25 mg po tid。endprint

2 讨论

2.1 药物性肝损伤的诊断及性质

DILI诊断目前仍为排他性诊断[1]，患者否认基础肝病，入院辅助检查确定患者存在肝损伤，但排除其他肝损伤病因，用药史明确。《药物性肝损伤诊治指南（2015）》（以下简称《指南》）[1]推荐采用RUCAM量表对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估。实践证明，RUCAM量表仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具[2-3]。患者用药至出现肝损时，初始ALT 1 168 U/L，ALP 252 U/L，R值[（ALT/ULN）÷（ALP/ULN）]为15.6，且ALT>3 ULN，其中ULN指正常上限值，判断肝损伤类型为肝细胞型（R≥5.0）。再根据其7条标准逐一打分，该患者从初次用可疑药物至出现肝功能异常时间为180 d（加1分），停药8 d内ALT（12月8日复查肝功能：ALT 370 U/L）下降68%（加3分），年龄为68岁（加1分），无伴随用药（0分），排除组Ⅰ和组Ⅱ中所有病因（加2分），肝损伤反应未知（0分），未再用药（0分），总分为7分，故认为润燥止痒胶囊与肝损伤的相关性评价为很可能。据患者病程，该患者属于急性肝损伤。据《指南》对DILI严重程度分级，血清ALT和ALP升高，TBil≥5×ULN（TBil=328.9 μmol/L），不伴INR≥1.5（INR=1.07），符合严重程度3级（重度肝损伤）的诊断标准。所以该患者的完整诊断为：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 7分（很可能），严重程度3级。

2.2 润燥止痒胶囊致DILI的原因分析

该例患者口服润燥止痒胶囊导致肝损伤的主要原因可能为：用药时间过长[4]。说明书规定2周为一疗程，用药7 d症状无缓解，应去医院就诊。该患者服用该药达6个月之久，远超其规定的疗程，且患者68岁，老年人肝肾功能逐渐衰退，对药物的代谢能力减慢[5]，药物易蓄积致中毒。

另外，该制剂包括六味中药成分，其中，生地黄、桑叶、苦参、红活麻均未见导致肝损的文献报道，但何首乌及制剂导致肝损的不良反应报道较多[6]。何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根，2010年版中国药典收载生品和炮制品，含有二苯乙烯苷、蒽醌衍生物及卵磷脂等药理活性成分。其中，二苯乙烯苷类化合物是保肝的有效成分，对过氧化脂质和单胺含量上升和血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高有显著对抗作用，还能使血清游离脂肪酸显著下降；磷脂类成分是首乌补益作用的物质基础，何首乌抗氧化、延缓衰老等药理作用与之有关；蒽醌类成分具有降血脂、抗动脉粥样硬化、抗菌、润肠通便等药理作用。有少量相关实验证实，何首乌生品或炮制品中引起的肝损物质为蒽醌类成分。孙向红等[7]考察何首乌主要成分大黄素、大黄酸和二苯乙烯苷对肝细胞的影响，结果表明大黄酸和大黄素是引发何首乌肝毒性的主要成分，其在高浓度、长时间作用下有细胞毒性作用。根据大黄中化学成分与肝肾相关性分析[8]，游离蒽醌类的毒性顺序为：芦荟大黄素>大黄素甲醚>大黄酸>大黄素>大黄酚；结合态蒽醌的毒性顺序为：结合芦荟大黄素>结合大黄素甲醚>结合大黄酚>结合大黄素>结合大黄酸。卫培峰等[9]研究制何首乌导致肝损的机制可能是制首乌抑制机体CYP2E1 mRNA表达，使某些原来可经CYP2E1代谢的体内代谢废物如蒽酚衍生物在结肠形成高活性的蒽酮在体内蓄积过量或停留时间过长导致肝损。实验表明，生首乌脏器毒性大于制首乌[10]。

虽然何首乌肝损害病例报道较多，但其发生率相对较低，并且其在正常动物安全性评价表现出肝毒性不强的特点，因而何首乌可能是特异质肝毒性，其免疫增强物质（如二苯乙烯苷类）可能会导致肝脏对何首乌中潜在的肝损伤成分（如大黄素类）的易感性增强。不同人群对肝损害易感程度表现不一，少数特异质机体对某些中草药存在易感性。如何首乌引起的肝损伤可能与遗传性肝脏代谢酶缺陷、遗传多态性和免疫损伤有关[4]。

3 结语

润燥止痒胶囊同时含有生首乌和制首乌，临床医师和药师需提醒患者服用过程中应格外注意合理控制用药剂量和时间。服用一个疗程后可停药一段时间，经洗净期后再继续给药，避免药物蓄积引起不良反應。用药过程中定期监测肝功能，如有异常，及时停药。

参考文献

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