噻托溴铵联合氨茶碱对老年慢性阻塞性肺病患者肺功能和炎症因子水平的影响

周 锐

(遵义市妇幼保健院内科，贵州 遵义 563000)

噻托溴铵联合氨茶碱对老年慢性阻塞性肺病患者肺功能和炎症因子水平的影响

周 锐

(遵义市妇幼保健院内科，贵州 遵义 563000)

目的探讨噻托溴铵联合氨茶碱对老年慢性阻塞性肺病(COPD)患者肺功能和炎症因子水平的影响。方法120例COPD患者按照随机数字表法分为对照组和治疗组各60例；对照组单用氨茶碱治疗，治疗组联用氨茶碱与噻托溴铵治疗，分别在治疗前、治疗后4、12 w抽血检测血清白细胞介素(IL)-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α含量；用肺功能测试仪测试最大呼气流量(PEF)、用力肺活量(FVC)及第1秒用力呼气量占预计值百分比(FEV1%)；用中文版英国医学研究委员会呼吸困难分级评分评估呼吸困难程度；用中文版世界卫生组织生存质量测定量表简表(WHOQOL-BREF)评价生活质量。结果治疗后两组均逐渐改善，治疗组治疗4 w后FVC明显高于对照组，12 w后FEV1、FVC、FEV1%均明显高于对照组(均P<0.05)；治疗组4 w后TNF-α含量明显低于对照组，12 w后IL-8、TNF-α含量均明显低于对照组(均P<0.05)；治疗组治疗12 w后呼吸困难程度明显轻于对照组，WHOQOL-BREF评分明显高于对照组(均P<0.05)。结论老年COPD患者采用噻托溴铵联合氨茶碱治疗，疗效确切，安全性高，可有效缓解炎症反应，提高肺功能，改善生活质量。

噻托溴铵；氨茶碱；慢性阻塞性肺病；肺功能；炎症因子

目前关于慢性阻塞性肺疾病(CODP)的发病机制尚未完全明确，可能与空气污染导致的炎症反应有关。研究发现，CODP患者的血清炎症因子含量明显高于健康人群〔1〕。大环内酯内抗生素是临床治疗CODP的常用药，但面对如今抗生素滥用、菌株耐药的严峻问题，主张少用为好。氨茶碱是一种平滑肌松弛药，噻托溴铵是一种高选择性的长效抗M胆碱受体药。研究显示，白细胞介素(IL)-8与肿瘤坏死因子(TNF)-α在气道炎症的引发、维持、发展的过程中发挥了关键作用，参与COPD患者气道炎症的始终，其水平高低能够较好地反映气道炎症的严重程度，对病情监测、疗效评估及预后判断有很大的帮助〔2〕。本研究通过观察联用两种药物对COPD患者IL-8与TNF-α及肺功能指标的影响，评价联合用药的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2011年7月至2015年12月遵义市妇幼保健院收治的120例COPD患者。入选标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》〔3〕诊断标准；②年龄>60岁；③第1秒用力呼气量占预计值百分比(FEV1%)在30%～70%；④吸烟指数≥10包/年；⑤近2 w内没有使用抗菌药物、β受体阻滞药、长效抗胆碱药物及全身糖皮质激素治疗；⑥血、尿常规等检查无明显异常；⑦配合治疗，知情同意。排除标准：①近1个月内发生上呼吸道感染；②有肺结核病史；③有哮喘或变应性鼻炎；④合并严重心脑血管疾病、恶性肿瘤；⑤对抗胆碱能药物过敏。按照随机数字表法分为对照组和治疗组各60例；其中对照组男37例，女23例，年龄60～78〔平均(67.4±6.3)〕岁，病程2～7年，平均(5.5±2.6)年；治疗组男35例，女25例，年龄60～79〔平均(68.1±8.4)〕岁，病程3～6年，平均(5.4±2.4)年。两组基线资料无统计学有差异(P>0.05)。

1.2方法 两组均予健康宣教、祛痰、通畅呼吸道等基础治疗，对照组单用氨茶碱片(辅仁药业集团有限公司，国药准：H20073327，规格：0.1 g)治疗，口服，2次/d，0.1 g/次；治疗组在其基础上联用噻托溴铵粉雾剂(德国Boehringer Ingelheim Pharma Gmb H&Co.KG，国药准字：H20140933，规格：18 μg)吸入，1次/d，18 μg/次。两组均治疗12 w。

1.3观察指标

1.3.1血清炎症因子检测 分别在治疗前、治疗后4、12 w抽取清晨空腹肘静脉血5 ml，分离血浆取上清液，采用酶联免疫吸附剂测定(ELISA)法检测血清IL-8、TNF-α含量。试剂盒由晶美抗体科技有限公司提供。

1.3.2肺功能指标检测 肺功能检测采用CHEST Hi-801仪器，分别在治疗前、治疗后4、12 w抽取清晨空腹肘静脉血5 ml，用美能肺功能测试仪测试最大呼气流量(PEF)、用力肺活量(FVC)及FEV1，FEV1%(FEV1/FVC，正常值为83%)。

1.3.3呼吸困难程度评估 分别在治疗前、治疗后12 w用中文版英国医学研究委员会呼吸困难分级评分〔4〕评估，剧烈运动时呼吸困难为0分，上斜坡或快走呼吸困难为1分，在平地上慢走呼吸困难为2分，在平地上行走后休息数分钟仍呼吸困难为3分，即使换衣等轻微活动也会引起呼吸困难甚至无出门为4分。

1.3.4生活质量评定 治疗前和治疗后12 w用中文版世界卫生组织生存质量测定量表简表(WHOQOL-BREF)〔5〕，涉及生理、心理、环境、社会4个领域，共26个条目，每个条目采用5级评分法，所得总分越高说明生存质量越佳。

1.4统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行分析，计量资料采用t检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后肺功能指标比较 两组治疗前FEV1、FVC、FEV1%比较均无统计学差异(P>0.05)，治疗后两组均逐渐改善，且治疗组治疗4 w后FVC明显高于对照组，12 w后FEV1、FVC、FEV1%均明显高于对照组(均P<0.05)。见表1。

2.2两组治疗前后血清IL-8、TNF-α含量比较 两组治疗前血清IL-8、TNF-α含量比较均无统计学差异(P>0.05)，两组4 w后IL-8和TNF-α 水平均低于治疗前，12 w后均低于4 w后(P<0.05)，治疗组4 w后TNF-α含量明显低于对照组，12 w后IL-8、TNF-α含量均明显低于对照组(均P<0.05)。见表2。

2.3两组治疗前后呼吸困难程度及生活质量比较 两组治疗前呼吸困难程度与WHOQOL-BREF评分比较均无统计学差异(P>0.05)，治疗后两组呼吸困难程度均降低，WHOQOL-BREF评分均升高(P<0.05)，治疗组12 w后呼吸困难程度明显轻于对照组，WHOQOL-BREF评分明显高于对照组(均P<0.05)。见表3。

表1 两组治疗前后肺功能指标比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与4 w后比较：2)P<0.05；下表同

表2 两组治疗前后血清IL-8、TNF-α含量比较

表3 两组治疗前后呼吸困难程度及生活质量比较

2.4不良反应 两组只有少数患者出现轻微口干，无其他明显不良反应，患者可耐受完成治疗。

3 讨 论

COPD的发病机制比较复杂，可能与空气中的粉尘、烟草中的尼古丁和焦油及遗传有关。一些有害细小颗粒吸入后可导致气道损伤，造成气道排污功能减弱，诱发感染，并且机体内的氧气还会受烟尘的作用而激化成氧自由基，导致机体慢性缺氧，引起肺功能的破坏〔6〕。研究表明，无论是急性加重期还是稳定期的COPD患者，其IL-8、TNF-α、超敏C-反应蛋白等炎症因子含量均远高于健康人群〔7〕。这些炎症因子可导致人抗感染能力减低，而感染正是稳定期CODP患者进展为急性期的重要原因。

肺部(主要为肺部小气道)的炎症反应对理解COPD的发病机制有重要意义。另外还有研究显示，气道的内径大小也可能与COPD的病理性表现存在一定联系，在中央气道(内径2～4 mm)中表现为鳞状、杯状细胞化生及黏液腺分泌增多，而在外周气道(内径不足2 mm)则表现为明显的管腔狭窄，而调节气道内径大小的主要是胆碱能神经系统〔8〕。故抗胆碱药物在治疗COPD上具有世界公认的重要地位。

抗胆碱药可结合胆碱能受体。迷走神经释放的乙酰胆碱能激动M胆碱受体，从而增加炎症介质的释放，导致炎症反应。噻托溴铵是一种抗M胆碱受体药，能选择性地结合气道内M1、M3受体，从而减低乙酰胆碱的激动作用，减少炎症介质的释放，起到扩张支气管平滑肌的目的。噻托溴铵扩张支气管的效能高，抗感染作用强，对气道重塑有较强的改善作用，恢复患者的肺功能与呼吸功能；同时还不受年龄影响，不良反应少，十分适宜老年COPD患者长时间治疗〔9〕。氨茶碱能够通过促进细胞内cAMP水平升高而使支气管平滑肌松弛，是临床用以缓解COPD症状的常用药。

Zervas等〔10〕研究显示，IL-8与COPD患者的超氧化物歧化酶、反应性氧核素显著相关，而后者又与FEV1、FVC显著相关；张丽丽等〔11〕研究显示，IL-8与FEV1/FVC具有良好的相关性，同时还与50%、25%时的PEF密切相关；Vestbo等〔12〕研究显示，TNF-α的水平高低与CODP的病情严重程度呈一致性。对临床评估气道炎症的严重性具有很大的帮助。因此，用IL-8、TNF-α的变化能够间接反映出病情的发展方向，可作为观察疗效的有效指标。本研究结果说明噻托溴铵联合氨茶碱可有效抑制气道重胆碱能神经递质传递，抑制炎性分子分泌，改善气道重塑，改善肺功能及呼吸功能，从而好转稳定病情，改善患者的生活质量，且用药安全性高。

1唐 刚，张国祥，沈亚红，等.社区慢性阻塞性肺疾病高危人群的患病状况及危险因素分析〔J〕.安徽医药，2014；18(1)：97-100.

2朱锦琪，彭毅强，陈 垣，等.血必净干预对慢性阻塞性肺疾病大鼠体内炎症因子的影响〔J〕.现代生物医学进展，2014；14(6)：1048-52.

3童皖宁，卓安山，曹玉书，等.BiPAP联合噻托溴铵治疗Ⅳ级老年COPD稳定期患者的临床观察〔J〕.重庆医学，2012；41(21)：2199-200.

4Jayaram L，Wong C，McAuley S，etal.Combined therapy with tiotropium and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease：effect on the 6-minute walk test〔J〕.COPD，2013；10(4)：466-72.

5胡亦新，范 利，崔 华，等.阿托伐他汀对老年慢性阻塞性肺病大鼠心肌和血管损伤的影响〔J〕.中华老年心脑血管病杂志，2010；12(4)：351-4.

6Choudhury G，Rabinovich R，MacNee W.Comorbidities and systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Clin Chest Med，2014；35(1)：101-30.

7陈飞飞，刘俊刚，单俊好，等.噻托溴铵对老年慢性阻塞性肺病患者肺功能及生活质量的影响〔J〕.中国老年学杂志，2015；35(1)：26-8.

8黄坤景.不同抗菌药物治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效观察〔J〕.临床合理用药杂志，2013；6(27)：66-7.

9王 军，周雪梅，杨 旭，等.慢性阻塞性肺疾病患者随访三年肺功能的变化〔J〕.中华内科杂志，2016；55(4)：302-6.

10Zervas E，Samitas K，Gaga M，etal.Inhaled corticosteroids in COPD：pros and cons〔J〕.Current Drug Targets，2013；14(2)：192-224.

11张丽丽，张淑梅，鞠贞会，等.噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的疗效〔J〕.中国实用医刊，2013；40(21)：115-6.

12Vestbo J，Hurd SS，Agustí AG，etal.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease：GOLD executive summary〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2013；187(4)：347-65.

〔2017-03-19修回〕

(编辑 袁左鸣/滕欣航)

R56

A

1005-9202(2017)18-4592-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.18.075

周 锐(1970-)，男，副主任医师，主要从事老年慢性病研究。