血清肿瘤标志物对于原发性支气管肺癌病理类型的判别分析

王爱红++++++王明全++++++周小燕

[摘要] 目的 建立血清肿瘤标志物对肺部良性疾病、非小细胞肺癌和小细胞肺癌的贝叶斯判别模型。 方法 收集2010年3月～2015年3月于延安大学附属医院住院和门诊治疗的238例患者的病理诊断、实验室检查资料。采取电化学发光免疫法检测113例非小细胞肺癌、65例小细胞肺癌和60例肺部良性疾病患者的癌胚抗原、细胞角质素片断抗原、组织多肽特异性抗原、神经元特异性烯醇化酶和胃泌素释放肽前体。为了验证函数模型的判别价值，利用相应的指标数据回代预測分组。 结果 肺部良性疾病、非小细胞肺癌和小细胞肺癌患者之间五项血清肿瘤标志物的阳性率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。判别函数对于肺部良性疾病、非小细胞肺癌和小细胞肺癌正确率分别为93.33%、65.49%和64.62%。 结论 贝叶斯判别法对血清肿瘤标志物建立的判别函数鉴别诊断模型可简便、快速、有效地对肺部良性疾病、非小细胞肺癌和小细胞肺癌进行鉴别诊断，值得临床借鉴。

[关键词] 肺癌；肿瘤标志物；判别分析；鉴别诊断

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）08（b）-0067-04

[Abstract] Objective To establish Bayes discriminant model of serum tumor markers for pulmonary benign disease， non-small cell lung cancer （NSCLC） and small cell lung cancer （SCLC）. Methods Data of 238 patients with pathological diagnosis， laboratory examination in Affiliated Hospital of Yan′an University inpatient and outpatient from March 2010 to March 2015 were collected. Five serum tumor markers including carcinoma-embryonic antigen， cytokeratin fragment antigen 21-1， tissue polypeptide specific antigen， neuron specific enolase and pro-gastrin-releasing peptide were detected in pulmonary benign disease （60 cases）， NSCLS （113 cases） and SCLC （65 cases） by using electro-chemi-luminescence immunoassay. In order to verify the discriminant value of the function model， the corresponding index data was used to return to the forecasting group. Results Positive rate of five serum tumor markers among lung benign disease， NSCLS and SCLC were compared， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Accuracy rate of discriminant function for lung benign disease， NSCLS and SCLC was 93.33%， 65.49%， 64.62% respectively. Conclusion Bayesian discriminant method for the identification of serum tumor markers to identify the differential diagnosis model can be simple， rapid and effective for lung benign disease， NSCLS and SCLC differential diagnosis. It is worthy of clinical reference.

[Key words] Lung cancer； Tumor marker； Discriminatory analysis； Differential diagnosis

权威数据显示，在全世界范围内的肺癌死亡占癌症死亡总人数的29%（其中男31%，女26%），是重大的公共卫生问题[1]。癌胚抗原（carcinoma-embryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白-19片断抗原（cytokeratin fragment antigen 21-1，Cyfra21-1）、组织多肽特异性抗原（tissue polypeptide-specific antigen，TPS）、神经原特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）和胃泌素前体释放肽（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）是重要的肿瘤标志物，常用于高危人群的筛查、诊断或预后[2-4]。本研究联合检测五种肿瘤标志物，建立判别分析函数模型，探讨其表达水平与肿瘤发生以及病理分型之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2010年3月～2015年3月于延安大学附属医院住院和门诊治疗的病理诊断、实验室检查等资料完整的238例患者，其中男142例，女96例，年龄32～79岁，平均57.5岁。病理确诊的原发性支气管肺癌患者178例，其中非小细胞肺癌113例（Ⅱ期12例、Ⅲ期53例、Ⅳ期48例），小细胞肺癌65例（局限期45例、广泛期16例、未分期4例）。肺部良性疾病60例，其中肺炎19例，支气管肺炎18例，肺结核23例。endprint

1.2 研究方法

抽取空腹静脉血5 mL，不加抗凝剂，离心（4℃，3000×g，10 min）后分装血清，置-20℃保存。肿瘤标志物使用罗氏公司生产的Elec-sys2010全自动电化学发光仪检测，试剂均为该仪器配套试剂，检测严格按照操作说明书操作。阳性判定标准分别为：CEA>5 ng/mL、TPS>80 U/L、ProGRP>46 μg/L，Cyfra21-1>3.3 ng/mL及NSE>18 ng/mL。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件对数据进行分析和处理，偏态分布资料用M（P25，P75）表示，经对数变换后，以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用方差分析，两两比较采用SNK检验；计数资料采用χ2检验；Wilks′ Lambda法检验，贝叶斯法建立判别分析函数，研究数据进行回代，判断正确率。检验水准α=0.05，率的多重比较调整检验水准α=0.017[5]。

2 结果

2.1 不同肺部疾病中肿瘤标志物表达水平比较

CEA、Cyfra21-1和TPS在非小细胞肺癌中阳性率最高，NSE和ProGRP在小细胞肺癌中阳性率最高（P < 0.05）。见表1。CEA、Cyfra21-1、TPS、NSE和ProGRP检测结果均为偏态分布，表达水平分别为4.77（2.02，15.96）ng/mL、3.00（1.77，5.58）ng/mL、132.23（16.92， 1720.89）U/L、38.54（12.67，207.41）ng/mL和74.91（13.32， 445.61）μg/L，经自然对数变化后，呈正态分布结果见表2。

2.2 判别函数

利用逐步进入法，得到三个判别函数：肺部良性疾病（F1）、非小细胞肺癌（F2）和小细胞肺癌（F3）。使用判别函数的方式是将患者的CEA、Cyfra21-1、TPS、NSE和ProGRP测定结果代入三个函数方程，比较F1、F2、F3大小，数字大者为该患者的判定类别[6]。为了验证模型函数的判别效果，将原有数据进行回代，得到预测分组。肺部良性疾病、非小细胞肺癌和小细胞肺癌正确分类分别为56、74、42例，错误分类分别为4、39、23例，正确率分别为93.33%、65.49%和64.62%，总体正确率为72.3%。判别分析的结果有高度统计学意义（P < 0.01），但是诊断吻合度一般（Kappa=0.580）。见表3。

F1=LnCEA×0.430+LnCyfra21-1×0.917+LnTPS×0.446+LnNSE×0.646+LnProGRP×0.359-3.909。F2=LnCEA×1.119+LnCyfra21-1×2.788+LnTPS×0.673+LnNSE×0.930+LnProGRP×0.416-9.354。F3=LnCEA×0.837+LnCyfra21-1×1.543+LnTPS×0.582+LnNSE×1.334+LnProGRP×0.647-9.738。

3 讨论

肺癌是最常见和病死率最高的恶性肿瘤，提高肺癌疗效和预后的关键在于早期诊断并及时治疗。肺部良性疾病如肺结核、肺真菌病与肺癌有相似症状，影像学也有相似表现，临床极易造成误诊[7]。小细胞肺癌和淋巴细胞的鉴别、具有非小细胞肺癌特征的小细胞肺癌病例是细胞学诊断的难点，不确定的患者能达到12%[8]。国内报道，肺部恶性肿瘤的细胞学诊断的假阳性率在0.7%～3.0%[9]。肿瘤标志物的异常改变往往早于影像学征象及临床表现，分析肿瘤标志物与肺癌病理类型的关系，对辅助临床早期治疗策略的选择十分重要。

CEA、Cyfra21-1、TPS、NSE和ProGRP都是临床中广泛应用的肿瘤标志物。CEA已被多种肿瘤认可，其诊断应用价值由于比较低的特异性受到限制。因此，很多研究者专注于CEA和其他肿瘤标志物对于肺癌的联合诊断价值[10-12]。荟萃分析显示，Cyfra21-1对于非小细胞肺癌总的诊断敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比分别为0.72、0.94、8.81、0.42和22.57[13]。TPS是组织多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA）上的M3抗原决定簇，与肿瘤细胞的DNA合成相关联，代表肿瘤增殖特性[14]。ProGRP是胃泌素的前体，后者是一种由27个氨基酸组成的肠脑肽，对于小细胞肺癌有独特的临床价值[15-17]。

随着信息技术的快速发展，已经积累和沉淀了海量的患者检验数据。为了充分利用这些宝贵的医学信息资源，各种数据挖掘和利用技术发挥越来越重要的作用[18]。判别分析是一种统计模型识别方法，先根据已掌握的一批明确分类的样本建立判别函数，将待判别样本的数据代入判别函数中，判断其类型[19]。判别分析方法根据判别规则不同主要有两大类，分别是费舍尔法和贝叶斯法[20]。近年來，很多学者建立肿瘤标志物的判别函数用于胃癌、乳腺癌、卵巢癌等多种肿瘤的诊断与病理类型鉴别[21-24]。冯阳春等[25]利用342例肺癌患者治疗前的NSE、CEA、CA125、SCC、Cyfra21-1、Pro-GRP对与不同病理类型的判别价值，判别函数对于小细胞癌和非小细胞癌的验证符合率为93.9%和83.0%。李梦侠等[26]对601例肺癌患者、88例肺部良性疾病患者及1203例正常体检者的NSE、CEA在内的多种肿瘤标志物检测结果及临床资料进行回顾性研究，得到的判别函数验证诊断符合率对小细胞肺癌为95.60%，对肺鳞癌为86.10%，对肺腺癌是92.10%。南岩东等[27]对158例非小细胞肺癌和95例小细胞肺癌病例进行综合分析，将CEA、Cyfra21-1、NSE、CA125、CA19和SCCAG经对数变换后，筛查出不同病理类型有差异的指标进行贝叶斯逐步判别分析，得出非小细胞肺癌和小细胞肺癌的判别函数模型。经自身验证鉴别诊断效果较好，总体判别正确率为88.93%，可为早期治疗提供决策参考。endprint

综上所述，本研究首次联合检测CEA、TPS、ProGRP、Cyfra21-1和NSE采用贝叶斯判别分析方法对于肺部良性疾病、小细胞肺癌和非小细胞肺癌的诊断和鉴别，对于肺部良性疾病的正确率为93.33%，总体正确率为72.3%。逐步判别分析可作为预测肺部良性疾病、非小细胞肺癌和小细胞肺癌分类的简便、快速、有效的手段，值得临床借鉴。利用判别分析方法可对肿块性质进行定量分析，有效弥补单凭经验诊断的不足。

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