RAS基因多态性与糖尿病合并高血压相关性研究进展

侯丽娜+毕力夫+苏秀兰

[摘要] 糖尿病与高血压同为多基因遗传性疾病，其基因的相关性越来越成为学界研究的热点。目前关于肾素-血管紧张素系统基因多态性与糖尿病合并高血压的关系在国内外都有报道，本文就其相关性研究进行综述。

[关键词] 糖尿病；高血压；肾素-血管紧张素系统；基因多态性

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）08（b）-0033-03

[Abstract] Diabetes mellitus and hypertension are polygenetic hereditary diseases， and the correlation of their genes has become a focus in academic research. This summary presents a review of literatures reported at home and abroad between the renin-angiotens in system gene polymorphism and diabetes mellitus with hypertension.

[Key words] Diabetes mellitus； Hypertension； Renin-angiotensin system； Gene polymorphism

糖尿病与高血压常常合并存在，均为最常见心血管危险因素[1]。随着生活方式的改变和老龄化程度的加速，糖尿病、高血压的发病率呈逐年上升趋势。20世纪80年代以前，我国糖尿病患病率不足2%；而目前我国糖尿病患者总人数高达11390万，其患病率已经达到11.6%[2]。且在糖尿病患者中，有72%同时合并高血压和/或血脂异常[3]。肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）是集自分泌、细胞内分泌以及旁分泌于一体的重要系统，调控肾脏、心血管和神经内分泌功能以及血压和电解质平衡[4-5]。目前，RAS基因多态性与糖尿病合并高血压的关系成为研究的热点。

1 RAS主要组成及生物学功能

肾素-血管紧张素系统传统上被视为内分泌系统。随着研究的深入，發现肾素和血管紧张素原基因及其产物在许多局部组织部位表达，这些潜在相对独立的局部RAS通过自分泌-旁分泌方式在调节心血管活动中起着重要作用[6]。RAS是由血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）、肾素（reisn，REN）、血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ）、血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、ACE2、Ang Ⅱ以及血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensin Ⅱ type1 receptor，AT1R）等组成的具有多元生物活性的系统。

AGT是一种α球蛋白，有着丰富的AGT mRNA表达。REN是一种酸性蛋白水解酶，其主要功能是维持肾滤过压。肾素通过剪切肝脏合成的血管紧张素原产生AngⅠ，可反映肾素活性。ACE是一种相对非特异性肽酶，其肽底物与产物影响多种生理过程，包括血压控制、肾功能以及免疫应答等[7]。ACE2是与ACE具有相当大同源性的新型人锌金属蛋白酶，主要作用是通过水解AngⅡ生成Ang-（1-7），并且ACE2水解AngⅡ的催化活性是AngⅠ的400倍[8]。AngⅡ是由ACE剪切AngⅠ形成的，其在心血管疾病的发生发展过程中起重要作用。AT1R主要存在于血管平滑肌、心脏、肾、肾上腺及脑等器官和组织中，其主要作用是介导收缩血管，醛固酮分泌等。

2 AGT基因多态性与糖尿病合并高血压的关系

人类AGT基因定位于1号染色体长臂4区2-3带，由5个外显子和4个内含子构成[9]。AGT基因有两个多态位点，AGT T174M 和M235T，研究认为血浆中AGT的水平变化与M235T、T174M的突变有关。尽管国内外学者对AGT基因多态性与糖尿病合并高血压的关系进行了大量的研究，但结果存在不一致性。国内学者对不同性别的2型糖尿病患者及2型糖尿病合并高血压患者的研究显示，女性2型糖尿病合并高血压患者与AGT的M等位基因有很大的相关性[10]。国外学者Arfa等[11]对突尼斯2型糖尿病患者研究发现，AGT M235T多态性与高血压的发展无关。Likidlilid等[12]对曼谷人群研究发现，AGT M235T多态性与2型糖尿病合并心血管疾病患者无相关性。Burdon等[13]对在620名欧洲美国人和117名非裔美国人研究也表明，AGT基因多态性与2型糖尿病合并高血压无显著相关性。分析导致研究结论不一致的原因可能为：研究人员选择的病例存在地区特异性、样本量存在差异性以及实验技术或方法不同所致。

3 ACE基因多态性与糖尿病合并高血压的关系

人类ACE基因定位于17号染色体长臂2区3带，包含26个外显子和25个内含子，含锌属二肽羧肽酶。目前发现的血管紧张素转换酶基因多态性标志有：T5941C、A240T、T93C和I/D等。其中由于Alu重复序列的插入或缺失导致ACE基因第16内含子中的I/D存在多态性，基因型包括：DD、DI和II，等位基因包括：D和I，因此将存在两个以上血管紧张素转换酶基因型的现象称为基因I/D多态现象[14]。当前，国内外的研究对ACE基因多态性与糖尿病合并高血压的关系存在很大的争论。国外学者Domingos等[15]对2型糖尿病患者以及具有心血管风险患者的研究证实，ACE I/D多态性与糖尿病合并心血管疾病无相关性。然而，国内学者研究表明，存在胰岛素抵抗的高血压患者与ACE基因I/D多态性存在相关性，且D等位基因是胰岛素抵抗的危险因素[16]。Thomas等[17]对中国2型糖尿病患者研究表明ACE I/D多态性与其外周血管病变存在相关性。Tseng等[18]对519名患有2型糖尿病台湾人群的研究也显示，带有DD基因型的糖尿病患者较容易发生高血压。Rahimi等[19]研究同样表明，ACE I/D多态性与糖尿病合并高血压存在相关性。因此，更深一步地阐释RAS基因变异对糖尿病合并高血压的风险影响，将有利于理解ACE基因多态性与糖尿病合并高血压之间的关联性。endprint

4 ACE2基因多态性与糖尿病合并高血压的关系

人类ACE2基因定位于X染色体Xp22位点上，是由805个氨基酸组成的一种1型跨膜糖蛋白，包含18个外显子，其中有17个与ACE基因外显子的形态、大小相似，证明ACE2是ACE的一个同源基因[20]。Burrell等[21]报道，2012年，在美国国立生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）SNP数据库检索到ACE2基因SNP位点有479个，其中研究较多的是rs2285666和 rs1978124多态性。国外学者研究调查了患2型糖尿病的高加索白种人患者共503例，结果表明，男性与女性高血压患病率与ACE2基因多态性均显著相关[22]。国内学者研究表明，伴胰岛素抵抗的高血压患者可能与ACE2基因的A/AA多态性存在一定的相关性[23]。刘芳[24]研究表明ACE2基因多态性与男性2型糖尿病合并心血管疾病存在相关性；同时指出，由于ACE2基因只存在于X染色体上，因此ACE2基因多态性位点在不同性别的机体中发挥的生物学效应不同。同样，陈文忠等[25]研究表明ACE2基因多态性与男性2型糖尿病合并心血管疾病存在相关性。同时指出由于2型糖尿病及其血管并发症的发生受多基因多因素的影响，RAS中ACE、AT1R等基因存在异型性，其与 ACE2基因的共同作用可能产生不同的生物学效应。

5 AT1R基因多态性与糖尿病合并高血压的关系

人类AT1R基因位于3号染色体长臂2区1-5带，编码359个氨基酸，包含5个外显子，无内含子。国外学者研究了AT1R受体基因的整个编码区和3′非翻译区，并确定了五种多态性：T573C、A1166C、A1062G、 G1517T和A1878G，其中，以T573C，A1166C及A1062G替换频率最高。目前，发现与临床关系最密切的是A1166C，该位点基因型包括：AA型、AC型和CC型。Mehri等[26]研究表明，在突尼斯人群中AT1R基因多态性与2型糖尿病合并高血压患者存在相关性。薛耀明等[27]对广东人群的研究表明，2型糖尿病合并高血压发病与AT1R基因CC型相关。国内学者对江苏地区汉族人群研究表明， AT1R基因多态性与2型糖尿病合并高血压存在相关性，且携带C等位基因的糖尿病患者更易罹患高血压[28]。与薛耀明等[27]研究结论一致。

6 结语

糖尿病与高血压的影响因素复杂，包括遗传、生活方式等。研究也已证实，RAS基因多态性与糖尿病合并高血压具有相关性，但研究结论存在差异，尚需要通过大样本的分层分析来验证。随着研究的深入，基因与疾病的相关性将会越来越受到人们的关注，相信在不久的以后，基因治疗也可能会成为一种新的治疗手段。RAS基因多态性与糖尿病合并高血压有极为密切的联系，其为糖尿病合并高血压的试验以及临床研究提供了理论依据，为减少心血管疾病的发生提供科学依据。

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