醒脑静注射液联合盐酸纳洛酮注射液治疗急性脑出血伴昏迷患者疗效的Meta分析

张芬+郑艳+庄凤娟

[摘要] 目的 评价醒脑静注射液联合盐酸纳洛酮注射液治疗急性脑出血伴昏迷患者的临床效果。 方法 通过检索PubMed、Cochrane Library、Embase、PEDro、NTIS、CNKI、Wanfang Data、VIP等數据库，以“醒脑静”“纳洛酮”“脑出血”“昏迷”“晕厥”“意识障碍”为检索词，检索所有关于醒脑静注射液联合盐酸纳洛酮注射液治疗急性脑出血伴昏迷患者的随机对照试验（RCTs），检索时间为建库至2017年5月，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入10项RCTs，916例患者。Meta分析结果显示，联合用药可提高治疗总有效率[OR=3.37，95%CI（2.04，5.56）]，患者脑血肿面积明显缩小[OR=-3.75，95%CI（-6.61，-1.34）]，患者GCS评分比常规治疗评分高[OR=2.87，95%CI（2.27，3.48）]，NHISS评分改善程度优于对照组[OR=-6.05，95%CI（-7.88，-4.22）]。 结论 联合用药治疗急性脑出血伴昏迷患者的效果显著，具有很好的协同作用和效果，临床应用价值较大。

[关键词] 醒脑静；纳洛酮；脑出血；Meta分析

[中图分类号] R743.34 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）08（b）-0013-05

[Abstract] Objective To evaluate therapeutic efficacy of Xingnaojing Injection combined with Naloxone Injection in the treatment of acute cerebral hemorrhage patients with coma. Methods Ran domized controlled trials of the therapeutic efficacy of Xingnaojing Injection combined with Naloxone Injection in the treatment of acute cerebral hemorrhage patients with coma， PubMed， Cochrane Library， Embase， PEDro， NTIS， CNKI， Wanfang Data， VIP were collected （from the establilshment to May 2017）. Key words including "Xingnaojing"， "Naloxone"， "Cerebral Hemorrhage"， "Coma"， "Syncope"， "Consciousness". Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 10 RCTs were screened， which 916 patients were included. Meta analysis showed that the combined drugs can improve total effective rate of treatment [OR = 3.37， 95%CI（2.04， 5.56）]，significantly reduced cerebral hematoma area [OR = -3.75， 95%CI（-6.61， -1.34）]， patients GCS score was higher than the conventional treatment score [OR=2.87， 95%CI（2.27， 3.48）]， the improvement degree of NHISS score was better than that of control group [OR=-6.05， 95%CI（-7.88， -4.22）]. Conclusion Combination therapy is effective in the treatment of acute cerebral hemorrhage accompanied with coma， and have a batter synergistic effect and clinical application value.

[Key words] Xingnaojing； Naloxone； Cerebral hemorrhage； Meta analysis

脑出血是指脑部血管在非创伤性的条件下引起的脑动脉、静脉和毛细血管自发性破裂引起的脑内出血[1-2]。急性脑出血患者大多伴发意识障碍，病情复杂，进展迅速，如不及时处理，将严重威胁患者的生命安全。目前临床上急性脑出血伴昏迷的主要治疗方式是早期降低颅内压，使用脑保护剂对症治疗[3-4]。但许多研究表明[5-6]，该治疗方法存在治疗时间长、脑神经功能恢复慢，治疗效果不理想等缺陷。醒脑静联合纳洛酮治疗急性脑出血伴昏迷，可改善神经细胞代谢，保护脑细胞，促进神经功能恢复，清除氧自由基等作用[7]。近年来，研究醒脑静和纳洛酮联合治疗急性脑出血伴昏迷的文献不断增多，但联合用药的临床疗效缺乏证据支持，为科学评价联合用药的疗效，为临床合理用药提供参考，本研究拟通过收集已发表的临床随机对照试验作Meta分析。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 研究类型 关于醒脑静注射液联合盐酸纳洛酮注射液治疗急性脑出血伴昏迷的随机对照试验（RCTs），原始资料为公开发表的文献，药物剂量不限，疗程至少为1周，基线可比，盲法或隐藏方法不限，纳入语种为中英文。endprint

1.1.2 研究对象 符合《各类脑血管疾病诊断要点》[8]，经CT诊断为脑出血，并经临床综合诊断为急性脑出血伴意识障碍的患者；所有患者均享有知情权；患者无其他原发性疾病；患者入院信息完整。

1.1.3 治疗措施 对照组给予脱水降低颅内压、维持水电解质平衡、对症支持等常规治疗；观察组在对照组的基础上应用醒脑静注射液联合盐酸纳洛酮注射液。

1.1.4 结局指标 神经功能缺损评分和疗效评价参考《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》[9]。将疗效分为基本痊愈：功能缺损评分减少>90%；显著进步：功能缺损评分减少>45%～90%；进步：功能缺损评分减少>17%～45%；无变化：功能缺损评分减少<17%；恶化：功能缺损评分增加>18%。主要评价指标：①总有效=基本痊愈+显著进步+进步；②脑血肿体积；③Glasgow评分；④NHISS评分。

1.1.5 排除标准 ①非RCTs研究，如综述、病例报告、会议记录、经验总结等；②研究资料不完整的如性别、年龄或数据错误的文献；③重复发表的及未提供原始数据的文献；④继发疾病引起的脑出血、癫痫、智力障碍或有严重心肝肺等疾病的患者；⑤对联合用药过敏或不能耐受的患者；⑥除联合用药外还采取其他治疗措施的研究文献。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、PEDro、NTIS、CNKI、万方数据库、VIP等数据库，检索时间为建库至2017年5月。中文检索词包括“醒脑静”“纳洛酮”“脑出血”“昏迷”“晕厥”“意识障碍”英文检索词为“Xingnaojing”“Naloxone”“Cerebral Hemorrhage”“Coma”“Syncope”“Consciousness”。手工检索部分临床试验资料，以补充检索内容。

1.3 资料提取

由2位评价员（张芬、郑艳）根据事先设计好的Excel表格独立提取文献资料，以讨论方式解决评价员之间的分歧。资料提取包括基线情况、干预措施和疗效评价指标等，当上述任何信息不清楚时，请教专家或联系原始研究作者解决。

1.4 质量评价

2名评价员（张芬、庄凤娟）按照Cochrane手册[10]对每个纳入的研究进行文献质量评价。评价要点：①随機序列产生方法；②是否分配隐蔽；③研究过程是否采用双盲；④研究结果是否进行盲法评价；⑤结果数据是否完整；⑥是否避免选择性结果报告；⑦是否避免造成偏倚风险的其他问题。

1.5 统计学方法

采用RevMan5.3软件进行Meta分析，异质性检验采用I2。根据P≤0.10或>0.10，选用固定效应模型或随机效应模型分析计算合并后的综合效应。合并效应量常采用森林图表示，观察效应指标用OR或MD描述，以95%CI表示，按α=0.05的水准，判断研究效应的组间差异有无统计学意义。采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。若异质性源于低质量研究，则进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

以上述关键词从电子数据库和其他途径共搜索出768篇文献，通过限定RCT排除380篇关于基础研究、综述、系统评价和非随机对照试验，阅读余下的388篇文献的题目和摘要排除358篇，然后对余下的30篇文献进行仔细全文阅读，按纳入和排除标准共纳入10项研究（图1）。

2.2 纳入研究的一般特征和质量评价

按照纳入标准，本研究共纳入10项RCTs[11-20]，916例患者，其中观察组458例，对照组458例，两组患者基线具有可比性。有9项研究[11-17，19-20]结局指标包括治疗总有效率，5项研究[12-13，17-18，20]结局指标包括脑血肿体积，6项研究[11，13-15，18-20]结局指标包含GCS评分，5项研究[11-12，14，18-20]结局指标包括NHISS评分（各研究一般情况和质量评价见表1）。10项研究的文献质量均为B级，其中2项研究[18，20]详细描述了随机分配方法，2项研究[13，19]报道了失访，其余情况未作描述。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率比较 9项研究报道了联合用药后急性脑出血伴昏迷患者的总有效率，因研究间具有良好的同质性（I2=0%，P = 0.93），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，Z=4.76，P < 0.01 [OR=3.37，95%CI（2.04，5.56）]，表明联合用药治疗效果显著（图2）。

2.3.2 脑血肿体积比较 5项研究报道了脑血肿体积，因研究间存在一定的异质性（I2=97%，P < 0.01），故采用随机效应模型进行分析。结果显示，Z=3.05，P = 0.002[OR=-3.75，95%CI（-6.61，-1.34）]，表明联合用药后，患者脑血肿体积明显缩小（图3）。

2.3.3 GCS评分 6项研究报道了GCS评分，因研究间存在一定的异质性（I2=82%，P < 0.01），故采用随机效应模型进行分析。结果显示，Z=9.29，P < 0.01 [OR=2.87， 95%CI（2.27，3.48）]，表明联合用药后，患者GCS评分比常规治疗评分高，患者神经功能恢复较好（图4）。

2.3.4 NHISS评分 5项研究结局指标包括NHISS评分，因研究间存在一定的异质性（I2=92%，P < 0.01），故采用随机效应模型进行分析。结果显示，Z=6.49，P < 0.01 [OR=-6.05，95%CI（-7.88，-4.22）]，表明联合用药后，患者NHISS评分改善程度明显优于常规治疗方法（图5）。

2.3.5 敏感性分析及发表偏倚分析 对所有治疗总有效率的纳入文献进行逐一剔除的方式进行敏感性分析，依次得出新的合并效应量值均未发生明显的变化，提示纳入分析研究的单篇文献对合并效应量影响较小，研究所得结果稳定。对总有效率的研究进行了漏斗图分析，结果提示可能存在轻度的发表偏倚，见图6。endprint

3 讨论

脑出血是一个严重危害人类健康的公共卫生问题[21]，不仅严重影响患者家庭幸福感，而且给社会带来极为沉重的负担。常规治疗急性脑出血强调超早期止血、降低颅内压、控制血压、外科治疗等[22]。醒脑静注射液主要成分是麝香、冰片、栀子、郁金等[23]，具有清热解毒、凉血活血、开窍醒脑的作用。用于中风昏迷，外伤头痛，神志昏迷，酒毒攻心，头痛呕恶，昏迷抽搐，脑栓塞、脑出血急性期、颅脑外伤等。盐酸纳洛酮注射液可以改善神经传导速度[24]，促进神经功能恢复，通过胆碱能作用而激活生理性觉醒系统使患者清醒。

本Meta分析结果显示，联合用药治疗急性脑出血伴昏迷患者效果显著，可明显改善患者的各种症状，有效清除患者脑内的炎症因子，减少脑血肿体积，具有很好的协同作用和效果。患者GCS评分和NHISS评分均明显优于对照组，表明联合用药可以很好地改善患者的意识障碍，有助于恢复其行为、语言功能，对于预后生活自理和生活质量均有较好的作用。随着人类健康观念和医学模式的转变，中西医结合治疗模式在防治现代疾病方面的优势和特色正在被越来越多的国家和医学界所认可和接受，将为解决人类健康问题，传播中华优秀文化，促进我国与世界各国的人文交流与文明互鉴发挥重大作用。

然而，漏斗图结果显示，本Meta分析尚存在以下不足，有待进一步完善。①纳入研究整体质量不高，使研究結果强度受到一定限制；②本研究纳入语种均为中文，远期预后缺乏有力证据；③纳入研究随机方法不详，仅有2篇文献报道了随机方法，研究结果存在一定的发表偏倚。从以上研究的局限性来看，今后的研究有必要开展设计大样本量、正确的随机方法、多语种的RCTs，为临床科学、合理用药提供决策参考。

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