血尿酸水平与颈动脉内中膜厚度的研究

张海玲, 汪海涛, 杨文浩, 崔刘福, 张 杰, 蒋晓忠

血尿酸水平与颈动脉内中膜厚度的研究

张海玲1, 汪海涛1, 杨文浩2, 崔刘福2, 张 杰1, 蒋晓忠1

目的探讨不同血尿酸水平与动脉硬化早期指标颈动脉内中膜厚度(cIMT)之间的关系。方法采用随机按年龄分层抽样方法，抽取≥40岁的某矿场工人5 440例，按照血尿酸水平进行分组，多因素分析血尿酸与cIMT的关系。结果(1) 5 294例研究对象纳入统计分析，非高尿酸组4 739例(89.5%)，高尿酸组555例(10.5%)。 (2)高尿酸组的年龄、cIMT、体质量指数(BMI)、收缩压(SBP)、对数转换后的甘油三酯(Log-TG)、总胆固醇(TC)、肌酐(Cr)的均值和饮酒、喜盐、锻炼比例均高于非高尿酸组，差别有统计学意义(P<0.05)。(3) 多因素线性回归模型分析显示，校正相关因素后，血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加分别为：总人群0.01 mm(95%CI：0.01～0.01，P<0.05)，女性0.03 mm(95%CI：0.02～0.04，P<0.05)，男性0 mm(95%CI：0.00～0.01，P=0.072)。(4) 多因素Logistic回归分析结果显示，校正相关因素后，高尿酸组cIMT≥1 mm的风险是非高尿酸组的倍数分别为：总人群是1.27倍(95%CI：1.01～1.60，P<0.05)、女性是1.99倍(95%CI：1.29～3.06，P<0.05)、男性是1.06倍(95%CI：0.81～1.39，P=0.67)。结论女性的血尿酸水平与cIMT增厚有关，高尿酸血症可能更易发生动脉硬化。

尿酸/血液； 高尿酸血症； 颈动脉； 动脉硬化

高尿酸血症是一种代谢性疾病，与心脑血管系统疾病的发生发展有一定关系。颈动脉可作为窥视全身动脉的窗口，颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)是反映全身动脉情况的指标，与年龄、吸烟、高血压、血脂代谢障碍、遗传等因素相关[1-2]。近年来，国外文献曾报道尿酸也与cIMT有关[3-5]，但目前尚无大样本的中国人群血尿酸水平与cIMT关系的研究报道。笔者依据开滦研究(注册号ChiCTR-TNC-11001489)分析人群不同血尿酸水平与动脉硬化的关系,报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 由首都医科大学附属天坛医院卒中临床实验和研究中心的人员于2009年12月在参加开滦集团2006-2007年度健康体检的职工中按照2005年全国1%人口抽样调查所得的40岁以上全国人口性别和年龄的比例[6]，根据每2岁1个年龄段按比列分层随机抽取开滦集团职工作为观察人群，并于2010-2011年对观察人群进行第3次健康体检，并在本次健康体检中，增加了测量cIMT的超声检查。入选标准：(1)性别不限；(2)种族不限；(3)年龄≥40岁；(4)认知能力无缺陷，可以完成问卷者；(5)同意参加本研究者。排除标准：(1)身体严重残疾不能接受检查者；(2)既往有缺血性脑卒中(不包括腔隙性梗死)、短暂性脑缺血发作、心肌梗死的患者；(3)不同意参加本研究者；(4)相关研究资料缺失者。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 设计流行病学调查表，调查表预先交于个人填写，体检当日由经过统一培训并考核合格的调查员采用面对面的方式核实无误后收回。具体方法参见本课题组已发表的文献[7]。

1.2.2 人体测量 受试者脱鞋、帽，穿轻便单衣，采用经校正的RGZ-120型体质量秤测量身高(精确到1 mm)和体质量(精确到0.1 kg)。血压(blood pressure，BP)测量采用经校准的汞柱式血压计测量右肱动脉BP。观察对象测量BP前30 min禁止吸烟、饮茶或咖啡，连续测量3次，每次间隔1～2 nin，取均值。BP表示为收缩压(systolic blood pressure，SBP)和舒张压(diastolic blood pressure，DBP)。

1.2.3 血清尿酸检测 检测当天7:00-9:00空腹抽取肘静脉血5 mL，分离并提取血清，离心后用日立7600自动生化分析仪测其血尿酸水平，尿酸试剂盒由上海科华生物工程股份有限公司提供，方法采用氧化酶法，试剂盒操作按试剂说明书严格执行，计算公式为：

尿酸(μmol/L)=(样本管吸光度-空白管吸光度)/(校验管吸光度-空白管吸光度)×590

血尿酸值报告单位为μmol/L，除以59.48转换为mg/dL值。精密度：批内变异系数≤6.0%，批间变异系数≤6.0%。由专业检验师进行操作。3次体检尿酸测量方法相同。其余血生化检测指标测定的具体方法参见本课题组已发表的文献[7]。

1.2.4 颈动脉超声的检测 由从事超声工作5年以上且经过统一培训的超声医生对观察对象进行检查。采用PHILIPS公司HD-15彩色超声诊断仪，高频探头，频率5～12 MHz。观察对象于上午空腹进行颈动脉彩超检查，取仰卧位，头偏向检查侧对侧，探头沿着颈动脉走向，自下而上连续扫查，常规扫查双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处及颈内、外动脉起始处，测量cIMT，一人操作，一人记录。两人核对后详细记录检查结果，3次测量取平均值。颈动脉硬化标准定义为：左侧或右侧cIMT≥1.0 mm[8]。结果判断：由2名具有5年以上工作经验的超声科医师依据上述标准对超声图像共同判断确认，并由不同的超声科医师随机重查cIMT测量结果，重测信度为97%。

1.3 相关因素和疾病的定义及诊断标准 吸烟状况定义为近1年平均每天至少吸1支烟，持续至少1年以上。饮酒定义为近1年平均每日饮白酒(酒精含量50%以上)100 mL，持续至少1年以上。喜盐定义为每日摄入盐量>12 g者。体育锻炼：近1年平均每周锻炼≥3次，每次持续时间≥30 min，持续至少1年以上。

2 结 果

在参加2006-2007年度健康体检的101 510名职工中，按照抽样标准共抽取研究对象5 852名，其中完成2010年6月-2011年10月健康体检的有5 816名，应答率为99%，有376人因不符合入选标准被删除，5 440名观察对象纳入队列研究，其中126名血尿酸数据缺失，20名cIMT资料不完整，未纳入统计分析，最终纳入统计分析的有5 294例，其中男性3 177例，女性2 117例。

2.1 一般基线资料 5 294例中，年龄(55±11.74)岁(40～94岁)，其中男性3 177例(60.0%)。按照血尿酸水平男性≥7 mg/dL(420 μmol/L)或女性≥6 mg/dL(357 μmol/L)为高尿酸组，血尿酸水平男性<420 μmol/L(7 mg/dL)或女性<357 μmol/L(6 mg/dL)为非高尿酸组，随着尿酸水平的升高，cIMT，BMI，SBP，DBP及年龄、对数转换后的甘油三酯(Log-total cholesterol, Log-TG)、总胆固醇(triglyceride,TC)、肌酐(creatinine,Cr)、男性比例、吸烟、饮酒、锻炼、喜盐比例呈逐渐升高的趋势，组间差别有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 研究人群一般资料

与非高尿酸组比较，高尿酸组的男性和女性观察对象的cIMT，BMI，SBP，Log-TG，TC，Cr的年龄、饮酒、喜盐、锻炼均偏高(P<0.05，表2)。

2.2 血尿酸水平与cIMT的线性回归分析 模型一以连续cIMT作为因变量，血尿酸作为自变量，采用多因素线性回归分析血尿酸对cIMT的影响，总人群的结果显示血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加0.04 mm(P<0.05)，男性、女性血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT分别增加0.02 mm(P<0.05)、0.05 mm(P<0.05)；模型二在模型一的基础上校正了年龄、性别；总人群的结果显示血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加0.01 mm(P<0.05)， 男性、女性血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT分别增加0.00 mm(P<0.05)、0.03 mm(P<0.05)；模型三为在模型二的基础上进一步校正BMI,Cr,FBG,TC,Log-TG及SBP，总人群的结果显示血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加0.01 mm(P<0.05)，男性的结果显示cIMT仍随尿酸增加而增加，但无统计学差别(P=0.072)，女性的结果显示血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加0.03 mm(P<0.05)(表3)。

表2 不同性别的研究人群一般资料

表3 血尿酸与IMT的线性回归分析

模型1：以血尿酸作自变量(总人群R2为0.094，男性R2为0.30，女性R2为0.115); 模型2： 在模型1的基础上进一步校正了年龄、性别(总人群R2为0.386，男性R2为0.336，女性R2为0.282);模型3为在模型2的基础上进一步校正BMI,Cr,FBG,TC,Log-TG,SBP(总人群R2为0.399，男性R2为0.356，女性R2为0.293). BMI：体质量指数； Cr：肌酐; FBG:空腹血糖; TC：总胆固醇; Log-TG：对数转换后的甘油三酯； SBP：收缩压.

2.3 影响cIMT的多因素Logistic回归模型分析 以cIMT是否≥1 mm (即cIMT<1 mm赋值为1，cIMT≥1 mm赋值为2)为因变量，以血尿酸为自变量，以非高尿酸组为对照，模型1：单因素分析，总人群、男性、女性的结果显示高尿酸血症为cIMT≥1 mm的危险因素，OR值分别为2.14(95%CI：1.78～2.58，P<0.05)、1.65(95%CI：1.33～2.05，P<0.05)、3.54(95%CI：2.47～5.07，P<0.05)。模型2：在模型1的基础上，校正了年龄、性别，总人群及女性的结果显示高尿酸血症为cIMT≥1 mm的危险因素，OR值分别为1.38(95%CI：1.11～1.72，P<0.05)、2.22(95%CI：1.47～3.35，P<0.05)，而男性结果显示二者无相关性(P=0.29)。模型3：在模型2的基础上进一步校正BMI，SBP，FBG，Log-TG，TC，Cr及吸烟、饮酒、锻炼、喜盐，总人群及女性的结果显示高尿酸血症为cIMT≥1 mm的危险因素，OR值分别为1.27(95%CI：1.01～1.60，P<0.05)、1.99(95%CI：1.29～3.06，P<0.05)，而男性的结果显示二者无相关性(P=0.67),具体见表4。

表4 影响IMT的多因素Logistic回归模型分析

模型1：以血尿酸为自变量；模型2：在模型1的基础上进一步校正了年龄、性别；模型3：在模型2的基础上校正了BMI,SBP,FBG,Log-TG,TC,Cr及吸烟、饮酒、锻炼、喜盐. BMI：体质量指数； SBP：收缩压； FBG:空腹血糖； TC：总胆固醇; Cr：肌酐; Log-TG：对数转换后的甘油三酯.

3 讨 论

早在1951年，Gertler等就提出血尿酸浓度与冠心病之间可能存在复杂的关系[9]，一项荟萃分析表明，高尿酸血症可增加冠心病的风险，且增加女性冠心病患者的死亡率[10]。Holme等发现，急性心肌梗死、脑卒中、心力衰竭的发病率随着血尿酸浓度的升高而明显升高[11]；Bae等对韩国人群研究表明，高尿酸血症人群的肱-踝脉搏波传导速度(brachial ankle pulse wave velocity,baPWV)高于血尿酸正常人群，且baPWV与血清尿酸水平呈线性相关[12]。

不论是总人群还是按性别进行的亚组分析，笔者发现，高尿酸血症组的cIMT≥1 mm检出率均高于非高尿酸血症组。来自我国的一项研究发现，尿酸增高脑梗死患者的动脉硬化的检出率明显高于尿酸正常组，且动脉硬化的程度随血尿酸水平的升高而加重[13]。对肥胖型青少年的研究也发现，随尿酸水平增加，动脉粥样硬化程度也增加[14]。

笔者发现，总人群cIMT与尿酸存在线性关系(B=0.011，P<0.001)，男性cIMT与尿酸存在线性关系，但无统计学差别(B=0.003，P=0.072)，而女性cIMT与尿酸存在良好的线性关系(B=0.030，P<0.001)。Mutluay等研究发现，cIMT与尿酸水平呈线性相关(B=-0.87，P=0.02)[15]，但该研究未按性别进行分析。Erdogan等的研究也发现，在健康受试者中，cIMT与尿酸水平显著相关(r=-0.255，P<0.05)[16]，进一步分析发现，尿酸随cIMT增加而增加(B=256，P=0.002)；且即使血尿酸在正常范围内，尿酸水平的增加仍是cIMT的一个危险因素，并独立于其他心血管疾病的危险因素，但该研究也未按性别进行分析。

研究发现，总人群高尿酸组发生cIMT≥1 mm的风险是非高尿酸1.27倍(95%CI：1.01～1.60，P<0.05)，女性高尿酸组发生cIMT≥1 mm的风险是非高尿酸组的1.99倍(95%CI：1.29～3.06，P<0.05)，提示女性高尿酸是cIMT≥1 mm的危险因素；而男性的高尿酸不是cIMT的危险因素(OR=1.061，95%CI：0.809～1.391，P=0.670)。一项荟萃分析显示，高尿酸血症是动脉粥样硬化的一个重要的危险因素，动脉粥样硬化也加重高尿酸血症[17]，并且2种疾病在基因多态性上有相同之处。Wang等对年龄在18～30岁的5 115名健康研究对象(包括黑人和白人)进行了25年随访[18]，结果显示，最高尿酸四分位组发生动脉粥样硬化风险明显高于最低尿酸四分位组(OR=2.07，95%CI：1.66～2.58，P<0.001)，因此青年时出现较高的血尿酸浓度可显示未来动脉粥样硬化的风险，但该项研究仅随访到中年。血尿酸水平与cIMT的研究结论不尽相同。Bae等发现，在任一性别中血清尿酸水平与cIMT无相关性[12]。这些矛盾的结果可能与研究方法及参与者的特征有一定的关系。但本研究结果表明，女性的血尿酸水平与cIMT呈正相关关系。

本研究有一定的局限性。首先，基于横断面研究设计，目前的结果本质上对于阐明血尿酸与颈动脉硬化危险因素之间的因果关系的能力是有限的。其次，对所有参与者，不能排除潜在的疾病可能产生的影响(例如高血压和糖尿病等)，以及饮酒、药物(例如利尿剂、抗高尿酸血症、降血脂药物等)和激素水平的影响。

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(编辑:张慧茹)

Relationship between Serum Uric Acid and Carotid Intima Media Thickness

ZHANG Hailing1, WANG Haitao1, YANG Wenhao2, CUI Liufu2, ZHANG Jie1, JIANG Xiaozhong1

1.Department of Gastroenterology, Kailuan General Hospital, Tangshan063000, China;2.Department of Rheumatology, Kailuan General Hospital, Tangshan063000, China

Objective To investigate the relationship between serum uric acid level and carotid intima media thickness as an early indicator of arterial stiffness. Methods A total of 5 440 cases of a mine workers aged ≥40 years were randomly divided into two groups according to the level of serum uric acid. The relationship between serum uric acid and cIMT was analyzed by multivariate analysis. Results (1) 5 294 participants were included in the study: non-hyperuricemia group 4 739 cases (89.5%)，hyperuricemia group 555 cases(10.5%). (2) Mean age，cIMT，BMI，SBP，Log-TG，TC，Cr levels, and percentage of drinking，high salt diet， and extent of exercise in the hyperuricemia group were higher than those in the non-hyperuricemia group and he difference was statistically significant (P<0.05). (3) Multiple linear regression showed that as serum uric acid increased by 1 mg/dL after adjustment for relevant factors, carotid intima-media thickness increased in the following fashion: general population 0.01 mm (95%CI0.01～0.01，P<0.05)， women 0.03 mm (95%CI0.02～0.04，P<0.05). and men 0.00 mm (95%CI0.00～0.01，P=0.072)，respectively. (4) Logistic multivariate regression analysis showed that after adjustment for relevant factors，the risk of cIMT≥1 mm in the hyperuricemia group was higher than that in the non-hyperuricemia group. The ORs were 1.27 (95%CI1.01～1.60，P<0.05) in all participants，1.99 (95%CI1.29～3.06，P<0.05) in female participants，1.06 (95%CI0.81～1.39，P=0.67) in male participants. Conclusions In women the level of serum uric acid is related to carotid intima media thickening，and hyperuricemia may more likely lead to develop atherosclerosis.

uric acid/blood； hyperuricemia； carotid arteries； arteriosclerosis

2016-12-30

河北省唐山市开滦总医院，唐山 063000 1.消化内科;2.风湿免疫科

张海玲,女，副主任医师，医学硕士. Email: zhanghailingwzr@126.com

R322.121； R543.4； R543.5

: A

: 1672-4194(2017)04-0234-06