致心律失常右室心肌病患者植入埋藏式心律转复除颤器预防猝死长期随访结果

殷康，华伟，丁立刚，李玉秋，金汉，顾敏，薛聪，张澍

临床研究

致心律失常右室心肌病患者植入埋藏式心律转复除颤器预防猝死长期随访结果

殷康，华伟，丁立刚，李玉秋，金汉，顾敏，薛聪，张澍

目的：致心律失常右室心肌病（ARVC）是一种罕见的遗传性心肌病，可引起患者反复室性心律失常发作甚至猝死。本研究观察ARVC高危患者植入埋藏式心律转复除颤器（ICD）后的长期治疗效果。

方法：回顾收集1996-12至2015-09期间中国医学科学院阜外医院所有植入ICD的ARVC患者的既往住院和门诊记录，并对患者进行随访。

结果：研究共纳入39例ARVC患者，男性32例（82.1%），确诊时的平均年龄（42.1±14.8）岁，33例（84.6%）患者ICD植入前出现过持续性室性心动过速或心室颤动（VT/VF）。患者的中位随访时间为48.6（32.3～73.3）个月，随访期间3例（7.7%）死亡，其中1例患者为猝死，另外2例患者分别死于心力衰竭和脑梗死。28例（71.8%）患者共接受540次ICD恰当治疗，其中5例（12.8%）患者首次ICD恰当治疗发生在ICD植入后2年以上。12例（30.8%）患者ICD植入后经历过电风暴，7例（17.9%）患者的电风暴出现在ICD植入后2年以上。无广泛胸前导联T波倒置（TWI≥V1～3）的患者无事件生存期更短（风险比=0.39，95%可信区间：0.16～0.96）。有ICD恰当治疗与无ICD恰当治疗的患者中，抗心律失常药物及射频消融的比例差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论：高危ARVC患者易反复发作室性心律失常，ICD能够有效终止此类患者的VT/VF，是目前预防心脏性猝死最为可靠的方法。

致心律失常右室心肌病；除颤器，植入型

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:889.)

致心律失常右室心肌病（ARVC）已被确认是一种遗传性心肌病，病理特征为正常的右室心肌被纤维脂肪组织浸润，有的患者可表现为单纯左心室受累或双心室受累。这一组织学变化影响正常的心脏电活动以及心肌的收缩功能[1,2]。该病的临床表现多样，部分患者仅有心悸、气短，而有些患者则可出现晕厥、心力衰竭、猝死。ARVC的临床表现及病程个体差异极大，与种族、地域等因素有关，这可能是致病基因多样及其外显率不同所致[3]。

对ARVC患者治疗的主要目标是预防心律失常所致心脏性猝死（SCD），治疗方案的制定则需结合患者的具体病情。目前，植入埋藏式心律转复除颤器（ICD）是终止室性心律失常、预防SCD最为可靠的方法，其他治疗措施还包括：限制剧烈体育运动、射频消融以及应用抗心律失常药物。对于出现严重心力衰竭或室性心律失常难以控制的ARVC患者，可考虑进行心脏移植[4-6]。

目前关于中国ARVC患者植入ICD预防SCD的长期随访结果的报道较少。

1 资料与方法

1.1 患者人群

1996-12至2015-09期间，就诊于中国医学科学院阜外医院并确诊为ARVC植入ICD、定期复查并有连续记录的39例患者纳入本研究。

1.2 诊断标准

ARVC的临床诊断标准是由欧洲心脏病学会及国际心脏病学会联盟共同组建的专门工作组于1994年颁布、并在2010年进行修订的[1,2]。

该诊断标准分条列举出ARVC患者可能存在的临床特征，可划分为：心脏结构、心肌组织、心电活动去极化、心电活动复极化、心律失常、家族其他成员表现6大类别。每个类别中，根据不同临床特征在ARVC患者中的特异性再划分出主要诊断标准及次要诊断标准。临床诊断的确立至少应满足非同一类别的2条主要标准，或者1条主要标准及2条次要标准，或者4条次要标准。

1.3 ICD设备

患者植入的ICD均能够提供抗心动过速以及抗心动过缓治疗。所有设备均能够存储心律失常事件的诊断信息及腔内心电图，医生就此可判断患者的实际心律失常类型及ICD诊断、治疗的效果。

ICD的各项参数设置没有统一标准，由主治医生结合患者具体病情确定。

1.4 抗心律失常药物

ARVC患者的抗心律失常药物治疗属于经验性用药，由患者的主治医生确定。本研究患者应用的所有抗心律失常药物包括：胺碘酮、索他洛尔、普罗帕酮、美西律、β受体阻滞剂。

1.5 电生理检查及射频消融

电生理检查用以协助ARVC的诊断及致命性心律失常发生风险的判断，射频消融可在ICD植入前及植入后进行，用以减少患者室性心律失常的发生。

1.6 随访及心律失常事件分类

患者出院前及出院后每3～6个月进行ICD的询问检查。要求患者在出现晕厥、难以终止的心悸、或ICD电击治疗后及时到医院就诊。末次随访时，调取患者所有的ICD记录及既往门诊、再次入院的详细程控记录，对心律失常类型及ICD治疗效果进行核实。对于未保留详细腔内图的心律失常事件，我们相信患者既往门诊复查时电生理医生的判断。

结合ICD的工作原理，定义频率 ≥ 220 次/min（心动过速周长 ≤ 272 ms）的室性心律失常为心室颤动（VF）事件。频率＜220 次/min（心动过速周长 ＞272 ms）的室性心律失常为室性心动过速（VT）事件。ICD电风暴的定义为24 h内室性心律失常反复发作，引起3次或3次以上ICD治疗发放。非持续性VT（NSVT）的定义为30 s内自行终止的VT。

根据心律失常事件发作时的心率、腔内心电图及ICD干预结果，将ICD发放的治疗划分为恰当与不恰当两类。恰当治疗是指ICD正确诊断VT/VF后发放的治疗，而不恰当治疗是指ICD设备故障或将室上性心动过速误识别为VT/VF后发放的治疗。根据ICD治疗后VT/VF是否终止，判断ICD治疗是否有效。

猝死的判断依据国际心脏病学会及美国心脏协会制定的标准：突然发生或者急性症状出现后24 h内发生的未预期到的死亡。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 有或无ICD恰当治疗的患者基线特征比较（表1）

研究人群由39例植入ICD的ARVC患者构成，中位随访期为48.6（32.3～73.3）个月。在既往无VT/ VF的6例（15.4%）患者中，5例有右心室严重扩张，5例24小时动态心电图检查记录到NSVT，2例患者出现全心扩大，其左心室射血分数（LVEF）分别为40%和20%。然而这些患者均没有家族成员猝死的家族史。11例（28.2%）患者无ICD恰当治疗，其余28例（71.8%）有ICD恰当治疗。两类患者的基线特征比较无明显差异。

2.2 患者生存情况

随访期间，3例（7.7%）患者死亡。1例患者在ICD植入6年后猝死，患者未进行尸检，也没有在死亡后进行ICD询问，该患者在随访期间出现过多次ICD恰当治疗，且在ICD植入2年后出现过1次电风暴并进行射频消融治疗。另外2例患者分别死于心力衰竭和脑梗死。

2.3 ICD治疗（图1）

随访期间，共有28例（71.8%）患者分别经历过1次到98次不等的ICD恰当治疗事件，ICD恰当治疗事件的中位数为7次。其中22例（56.4%）患者在ICD植入后2年内共经历296次ICD恰当治疗事件，12例（30.8%）共出现66次VF，17例（43.6%）共出现230次VT。15例（38.5%）患者ICD植入2年后仍旧出现VT/VF事件，ICD共记录到10例（25.6%）患者共出现36次VF，12例（30.8%）患者共出现208次VT。5例（12.8%）患者首次ICD恰当治疗出现在ICD植入后2年以上。ICD植入到首次ICD恰当治疗事件的中位随访期为13.9个月。12例（30.8%）患者ICD植入后共出现过30次电风暴，其中7例（17.9%）患者在ICD植入超过2年后经历过电风暴。

表1 有或无ICD恰当治疗的患者基线特征比较[例（%）]

图1 39例患者无恰当治疗累计生存率

共有6例（15.4%）患者随访期间出现过ICD不恰当治疗，但这些患者均经历过ICD恰当治疗。窦性心动过速引发的不恰当治疗在5例（12.8%）患者中出现，1例（2.6%）患者因心房颤动心室率过快导致ICD不恰当治疗发放，另有1例（2.6%）患者因电磁干扰引发过1次不恰当治疗。

2.4 ICD恰当治疗事件的预测因子（表2）

对既往研究中报道过的与ICD恰当治疗相关的因素进行单因素及多因素Cox分析。结果显示：ICD植入前晕厥、ICD植入前VT/VF、严重右心室扩张、性别、确诊年龄 ≤35岁、ICD植入前进行射频消融、ICD植入后是否应用抗心律失常药物不能作为随访期间ICD恰当治疗的预测因子。然而，植入ICD时不存在TWI≥V1～3的患者无VT/ VF事件生存期明显缩短（风险比=0.39，95%可信区间：0.16～0.96，P=0.04）。在多因素分析中，TWI≥V1～3仍旧是无VT/VF事件生存期显著缩短的独立预测因子（风险比= 0.36，95%可信区间：0.14～0.88，P=0.03）。

表2 单变量和多变量分析中ICD恰当治疗的预测因子

2.5 并发症

植入时3例（7.7%）患者出现器械相关并发症。1例患者诱发VF后VF自行终止，考虑患者心功能较差，终止除颤阈值测试（DFT）；1例患者出院前测试心室R波偏低（1.6V），阈值偏高（1.25 V/0.4 ms），进行ICD诱发VF，ICD正确识别并终止VF，因此未对患者的ICD电极进行调整，随访中该患者未出现不恰当治疗；1例患者出现电极脱位，再次手术调整ICD电极。

随访期间，没有患者出现心室穿孔、囊袋感染、电极导线故障等并发症，6例（15.4%）患者因电池耗竭进行ICD更换。

3 讨论

本研究分析了39例植入ICD的ARVC患者的长期随访情况。我们发现，这些患者室性心律失常的复发率高，但总体生存情况较好。患者病程差异大，VT/VF风险贯穿于疾病的各个阶段。ARVC患者室性心律失常的发生、复发预测困难。相当一部分患者首次ICD恰当治疗发生在植入后2年以上，无广泛胸前导联T波倒置（TWI ≥ V1～3）的患者更容易在植入早期出现恶性室性心律失常。这些结果为我们展现了本地区植入ICD的ARVC患者的长期预后，为日后此类患者治疗决策的制定提供参考。

既往出现过持续VT/VF或右心室严重扩张的患者恶性室性心律失常的复发率高，ICD的恰当干预能够有效终止这些可能导致SCD的室性心律失常。既往研究中，平均随访32～89个月，VT/VF引发的ICD恰当治疗发生率为40.4%～78.6%[7-11]。我们的研究中，有71.8%（28例）的患者随访期间出现VT/ VF事件（中位随访期48.6个月），与既往研究相似。

ARVC疾病本身临床表现多样，进展速度不一，因此患者ICD恰当治疗的时间、频率、密度存在很大差异。Corrado等[8]开展的多中心研究显示，首次恰当治疗出现的时间最短为术后2个月，最长可达8年，6.8%（9例）的患者ICD首次治疗出现在术后4年以上。Roguin等[7]的研究也显示，首次ICD恰当治疗在ICD植入后1周到66个月不等，19%（8例）的患者首次恰当治疗发生在ICD植入后2年以上。我们的研究中，也有15例（38.5%）患者VT/VF出现在ICD植入后2年以上，其中6例（15.4%）为ICD植入后首次恰当治疗事件，2例（5.1%）室性心律失常的频率落入ICD的VF区，引发心室内高能量除颤（shock）治疗。没有接受过ICD恰当治疗的患者平均随访时间明显短于有恰当治疗的患者，随着随访时间的延长，不能排除这些患者出现恶性室性心律失常。

胸前导联TWI是ARVC诊断的重要依据，反映心室复极化异常[12-14]。既往研究显示，心电图广泛胸前导联TWI是ARVC患者预后不良的独立预测因子[15-18]。然而，在我们的研究中，无广泛胸前导联TWI的患者随访期间ICD恰当治疗率与存在广泛胸前导联TWI的患者无显著差异，但前者无VT/VF生存时间却较后者明显缩短。不存在广泛胸前导联TWI的患者心脏电活动可能更加不稳定。

既往研究显示，胸前导联TWI的数量和程度可能与右心室扩大程度、疾病进展有关[19,20]。也有研究显示，致病基因的种类影响患者心电图的特征表现[21]。无广泛胸前导联TWI而既往出现血流动力学不稳定VT/VF的ARVC患者可能处于疾病的早期阶段，或可能携带特定的致病基因。要想更好地对患者进行风险分层，指导治疗方案的选择，需要进一步研究确定致病基因、临床表现、心律失常风险间的关系。

除显著降低死亡率外，ICD的生存获益应同时考虑患者的生活质量。抗心律失常药物和射频消融均不能完全阻止恶性室性心律失常的复发，而ICD的抗心动过速起搏或心室内低能量转复能有效将其终止，同时可以免除患者体外除颤的痛苦。Jaoude等[20]的研究也显示，植入ICD可减少ARVC患者因室性心律失常再入院率，改善患者的生活质量。因此对于恶性室性心律失常复发率高的ARVC患者，ICD是最为可靠、合理的治疗方式。

本研究为观察性研究，患者数量较少且多为SCD的二级预防患者，患者的选择存在偏倚，但由于ARVC为罕见的遗传性心肌病，患病率低，部分患者猝死风险大，同时患者是否接受植入ICD及其他社会经济因素也影响着临床治疗方案的选择，大规模随机对照临床研究存在伦理及实际可行性的限制。部分患者随访时间较短，可能对研究结果也有一定影响。

总之，ARVC患者病程差异大，室性心律失常的发生、复发贯穿于疾病的各个阶段。对于既往有过持续VT/VF发作的患者，目前的治疗措施中，植入ICD是最为可靠的SCD预防措施。

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Long-term Results for Sudden Cardiac Death Prevention of Implantable Cardioverter-defibrillator in Patients With Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy

YIN Kang, HUA Wei, DING Li-gang, LI Yu-qiu, JIN Han, GU Min, XUE Cong, ZHANG Shu.
Center of Arrhythmia, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Objective: Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is a rare inherited cardiomyopathy, which may cause frequent ventricular arrhythmia or even sudden cardiac death (SCD). We observed the long-term follow-up result of high risk ARVC patients received an implantable cardioverter-de fi brillator(ICD).

Methods: We retrospectively collected ARVC patients with ICD who were treated in our hospital from 1996-12 to 2015-09 for their in-hospital and clinical records and conducted follow-up study.

Results: A total of 39 ARVC patients were enrolled including 32 (82.1%) males, the mean age at diagnosis was (42.1±14.8) years and 33 (84.6%) patients suffered from persistent ventricular tachycardia (VT) or ventricular fi brillation (VF) prior to ICD therapy. The median follow-up time was 48.6 (32.3-73.3) months and 7 (7.7%) patients died during that period including 1 sudden death, 1 heart failure and 1 cerebral infarction. 28 (71.8%) patients received 540 appropriate ICD interventions, 5 (12.8%) of them received the fi rst appropriate ICD intervention more than 2 years after initial implantation procedure. 12 (30.8%) patients experienced electrical storm and 7 (17.9%) of them with electrical storm more than 2 years after initial implantation procedure. The patients without broad precordial T wave inversion (TWI ≥V1～3) had a shorter eventfree survival period (HR=0.39, 95% CI 0.16–0.96). The application rates of antiarrhythmic drugs and radiofrequency catheterablation before ICD therapy were similar in patients with or without appropriate ICD intervention, P＞0.05.

Conclusion: High risk ARVC patients have frequent ventricular arrhythmia, ICD therapy could effectively stop VT/VF, which was the most reliable method to prevent sudden cardiac death.

Arrhythmic right ventricular cardiomyopathy; De fi brillator, implantable

HUA Wei, Email:drhua@vip.sina.com

2016-12-14）

（编辑：朱柳媛）

国家“十二·五”科技支撑计划课题：心血管疾病及其危险因素监测、预防和治疗关键技术研究（2011BAI11B02）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 心律失常中心

殷康 博士研究生 主要研究方向为心脏起搏与电生理 Email: yinkang1015@126.com 通讯作者：华伟 Email:drhua@vip.sina.com

R54

A

1000-3614（2017）09-0889-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.09.014