多索茶碱治疗替格瑞洛相关呼吸困难的安全性和有效性分析

刘亚梅，韩战营，王徐乐，邱春光，卢文杰，程博

冠心病研究

多索茶碱治疗替格瑞洛相关呼吸困难的安全性和有效性分析

刘亚梅，韩战营，王徐乐，邱春光，卢文杰，程博

目的：探讨冠心病患者应用多索茶碱治疗替格瑞洛相关呼吸困难的安全性及有效性。

方法：选取2015-02至2016-07期间在郑州大学第一附属医院心内科服用替格瑞洛后出现相关呼吸困难的冠心病患者172例，随机分为干预组（n=86）及对照组（n=86）。干预组给予多索茶碱片（商品名：安赛玛，规格：200 mg/片）早晚各1片，服用5天；对照组给予安慰剂。记录两组1天后呼吸困难总缓解率，治疗前、后血小板聚集率以及6个月心原性死亡、心肌梗死、卒中、出血等心血管不良事件的发生率。

结果：应用多索茶碱1天后，干预组呼吸困难缓解率明显高于对照组（93% vs 63%，P＜0.05）；服用多索茶碱前、后，两组血小板聚集率差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组心血管不良事件的发生率无差异（P＞0.05）。

结论：多索茶碱治疗替格瑞洛相关呼吸困难有效，并且不影响替格瑞洛抗血小板聚集作用。

呼吸困难；替格瑞洛；多索茶碱

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:886.)

随着替格瑞洛在临床的广泛应用，与其相关的呼吸困难也越来越引起关注。替格瑞洛相关呼吸困难发生率高[1]，具体发生机制及相关治疗方法很少，停药后导致患者临床获益减低，且在临床上容易造成误诊、误治，有必要寻找一种有效的药物治疗方法。多索茶碱作为一种嘌呤受体阻滞剂，能对抗腺苷等因素引起的呼吸道收缩作用，舒张支气管，且不良反应少，安全范围大。本实验初步探讨了多索茶碱治疗替格瑞洛相关呼吸困难的疗效和安全性。

1 资料与方法

研究对象：选取2015-02至2016-07期间本院心内科接受治疗的发生替格瑞洛相关呼吸困难的冠心病患者200例，采用随机数字法分为干预组和对照组，干预组给予多索茶碱片（商品名：安赛玛，规格：200 mg/片），早晚各1片，服用5天；对照组给予安慰剂。给药前均取得患者及家属知情同意。纳入标准：服用替格瑞洛后引起呼吸困难但意识清楚、理解力正常的住院患者。排除标准：（1）年龄≤18岁；（2）既往有哮喘等肺部基础疾病；（3）中重度心力衰竭[纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ级以上]；（4）呼吸困难评分≥10分；（5）急性心肌梗死；（6）对多索茶碱或黄嘌呤衍生物过敏；（7）中重度肝损害；（8）正在使用CYP3A4抑制剂（如酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）。

替格瑞洛相关呼吸困难的诊断标准[2-4]：呼吸困难发生在服用替格瑞洛后，既往无类似症状发生；不伴随有哮喘、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、胸痛及胸部紧缩感等表现；多发生在安静时，与活动无关；心力衰竭、心绞痛等治疗不能缓解呼吸困难；肺功能、血氧饱和度未见明显异常；N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、心电图检查较前无明显改变；经三位以上副主任医师确诊。

呼吸困难评分及分级方法：采用英国医学研究理事会提出的Brog分级中最常用的CR-10分级[5]。1～2分为轻度呼吸困难，3～4分为中度呼吸困难，5～6分为重度呼吸困难，7～9分为非常重呼吸困难，≥10分为非常非常重呼吸困难。评分均在晨8～9点完成。临床治疗效果分为：显效、好转和无效。显效为呼吸困难等级降2级及以上；好转为呼吸困难等级降1级；无效为临床症状改善不明显或者较前加重，即呼吸困难等级较前无改变或较前上升。总缓解率=[（显效例数+好转例数）/总例数]×100%。

血小板聚集率检测：每天早上7～8点，空腹采集静脉血3 ml，采用光学比浊法测定血小板聚集率，以二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集率表示。本研究共检测两次血小板聚集率，分别为服用替格瑞洛负荷量后第2天（大约12 h后）及服用多索茶碱5天后。

出血：依据TIMI出血分级标准（表1）。

表1 TIMI出血分级标准

研究终点：主要终点为应用多索茶碱1天后两组呼吸困难总缓解率；次要终点为应用多索茶碱前与5天后两组的血小板聚集率，以及6个月心肌梗死、卒中、出血等心血管不良事件的发生率。

统计学方法：采用SPSS 21.0软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差（）表示，采用两组独立样本的t检验；计数资料样本率的比较采取两组二分类的卡方检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

一般临床资料：收集200例替格瑞洛相关呼吸困难患者，其中轻度呼吸困难51例，中度呼吸困难107例，重度呼吸困难 30例，极重度呼吸困难12例。初始分组中干预组97例，对照组103例，因不耐受呼吸困难拒绝继续服用替格瑞洛者干预组2例，对照组1例；干预组冠状动脉病变未达继续服用替格瑞洛标准或转外科手术而停药者11例，对照组14例。干预组与对照组均最终入选患者86例。两组患者在年龄、性别构成、体重指数、吸烟、糖尿病、高血压、支架数目、合并轻度心力衰竭以及合用阿司匹林、他汀等药物方面差异均无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 两组患者临床基线资料的比较[例(%)]

两组呼吸困难缓解率的比较（表3）：1天后干预组呼吸困难总缓解率为 93%，对照组为63%，两组相比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组总缓解率的比较[例(%)]

两组血小板聚集率的比较：服用多索茶碱前，干预组血小板聚集率为（35.53±5.1）%，对照组为（35.16±4.6）%，两组血小板聚集率差异无统计学意义（P＞0.05）；服用多索茶碱5天后，干预组血小板聚集率为（26.48±4.3）%，对照组为（25.98±4.7）%，差异无统计学意义（P＞0.05）。

两组的主要心血管不良事件发生率比较：两组均未发生心原性死亡，干预组和对照组的主要出血事件分别为1例和0例（1.1% vs 0%），干预组为消化道出血。两组心肌梗死各1例（1.1% vs 1.1%，P=1.000），分别为28天及49天时发生。干预组及对照组分别有轻微出血事件6例和8例（6.9% vs 9.3%，P=0.195），均为皮肤、黏膜少量出血。两组患者主要心血管不良事件发生率无差异（P＞0.05）。

3 讨论

替格瑞洛作为一种新型抗血小板药在临床冠心病患者中得到广泛应用，其具有快速的抑制血小板聚集作用，并且能更加有效且持续性预防缺血事件的发生，降低心肌梗死及支架内血栓几率，不增加总体严重出血风险，减少心血管事件死亡率[6,7]。但临床应用替格瑞洛时，其相关的呼吸困难发生率却很高，临床医生对替格瑞洛相关呼吸困难认识不充分，易将其误认为心力衰竭、肺疾病等，不能很好地发挥替格瑞洛的抗血小板作用优势。现阶段关于替格瑞洛相关呼吸困难机制的研究很多，有文献指出多索茶碱治疗替格瑞洛相关呼吸困难机制可能与内源性腺苷有关[8]。替格瑞洛可以使细胞外腺苷水平升高，升高的腺苷直接激活肺迷走神经C纤维G蛋白耦联的腺苷受体A1R、A2AR，产生呼吸困难[9]。而多索茶碱是嘌呤受体阻滞剂，能对抗腺苷等呼吸道的收缩作用，松弛气管平滑肌，起到舒张支气管的作用，它还能增强气道纤毛的运动，加快黏膜纤毛转运，改善气道通气功能[10]。所以，多索茶碱治疗替格瑞洛相关呼吸困难，存在机制上的可行性。本研究结果显示，多索茶碱缓解替格瑞洛相关呼吸困难效果明显。与国外研究的茶碱类治疗替格瑞洛相关呼吸困难的效果一致[11]。另外，本研究显示多索茶碱对血小板聚集率及随访6个月主要心血管不良事件的发生率均无影响，说明了多索茶碱治疗替格瑞洛相关呼吸困难的安全性。使用多索茶碱不仅能缩短替格瑞洛相关呼吸困难持续的时间，缓解患者恐慌心理，另一方面也能够提高患者的依从性，进一步保证替格瑞洛抗血小板聚集作用的充分发挥。

但本研究中，虽然应用多索茶碱后缓解率明显升高，但仍有小部分患者呼吸困难未缓解，尚需进一步研究进行阐明机制。另外本研究为小规模、单中心的研究，期待大规模的多中心研究以进一步证实多索茶碱治疗替格瑞洛相关呼吸困难的疗效。

[1] Storey RF, Bliden KP, Patil SB, et al. Incidence of dyspnea and assessment of cardiac and pulmonary function in patients with stable coronary artery disease receiving ticagrelor, clopidogrel or placebo in the ONSET/OFFSET Study. J Am Coll Cardiol, 2010, 56: 185-93.

[2] 李巍, 张莹, 杜大勇, 等. 替格瑞洛致呼吸困难38例分析. 首都食品与医药, 2015, 18: 40-42.

[3] 邵春丽, 颜红兵, 乔树宾, 等. 替格瑞洛相关呼吸困难的调查分析.中国介入心脏病学杂志, 2015, 2: 85-88.

[4] 呼吸困难诊断、评估与处理的专家共识组. 2014年呼吸困难诊断评估与处理的专家共识. 中华内科杂志, 2014, 53: 337-341．

[5] 毛玉巧, 胡先纬, 胡杰贵. 呼吸困难可视模拟评分在AECOPD中指导激素使用的价值. 临床肺科杂志, 2014, 12: 2153-2156.

[6] Steg PG, James S, Harrington RA, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percutaneous coronary intervention: a Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial subgroup analysis. Circulation, 2010, 122: 2131-2141.

[7] Wijeyeratne YD, Joshi R, Heptinstall S. Ticagrelor: a P2Y12antagonist for use in acute coronary syndromes. Exp Rev Clin Pharmacol, 2012, 5: 257-269.

[8] Burki NK, Dale WJ, Lee LY. Intravenous adenosine and dyspnea in humans. J Appl Physiol, 2005, 98: 180-185.

[9] Storey RF, Bliden KP, Patil SB, et al. Incidence of Dyspnea and Assessment of Cardiac and Pulmonary Function in Patients With Stable Coronary Artery Disease Receiving Ticagrelor, Clopidogrel, or Placebo in the ONSET/OFFSET Study. J Am Coll Cardiol, 2010, 56: 185-193.

[10] 赵宁民, 赵红卫, 秦玉花, 等. 多索茶碱的研究进展. 2011年中国药学大会暨第11届中国药师周论文集, 2011: 6.

[11] Wittfeldt A, Emanuelsson H, Brandrup-Wognsen G, et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: 723-727.

Safety and Efficacy of Doxofylline for Treating the Patients With Ticagrelor Caused Dyspnea

LIU Ya-mei, HAN Zhan-ying, WANG Xu-le, QIU Chun-guang, LU Wen-jie, CHENG Bo.
Department of Cardiology, First Af fi liated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou (450002), Henan, China

Objective: To study the safety and ef fi cacy of doxofylline for treating the patients with ticagrelor caused dyspnea.

Methods: A total 172 coronary artery disease (CAD) patients with ticagrelor caused dyspnea in our hospital from 2015-02 to 2016-07 were studied. The patients were divided into 2 groups: Intervention group, patients received doxofylline at 200 mg twice per day for 5 days and Control group, patients received placebo. n=86 in each group. Dyspnea remission rate of was recorded at 1 day after treatment; platelet aggregation rate before and after treatment, cardiac death, myocardial infarction (MI), stroke, bleeding and other adverse cardiovascular and cerebral events were compared at 6 month after treatment.

Results: Compared with Control group, Intervention group had improved dyspnea remission rate at 1 day after treatment (93% vs 63%), P＜0.05; platelet aggregation rate [before doxofylline application: (35.53±5.1)% vs (35.16±4.6)%, after doxofylline application: (26.48±4.3)% vs(25.98±4.7)%]adverse cardiovascular and cerebral events were similar between 2 groups before and after doxofylline application, P＞0.05.

Conclusion: Doxofylline was effective for treating the patients with ticagrelor caused dyspnea, it does not affect platelet aggregation effect of ticagrelor.

Dyspnea; Ticagrelor; Doxofylline

HAN Zhan-ying, Email: hzy91@163.com

2016-09-08）

（编辑：许菁）

450002 河南省郑州市，郑州大学第一附属医院 心内科

刘亚梅 硕士研究生 主要从事冠心病研究 Email：980665053@qq.com 通讯作者：韩战营 Email：hzy91@163.com

R541.4

A

1000-3614（2017）09-0886-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.09.013