阿尔茨海默病发病机制研究进展

李凤晓　张晓宇　韩苗苗　张宁

【中图分类号】R749 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2017）09--02

AD是一种与年龄呈高度相关的、常见的中枢神经系统退行性疾病，其临床主要表现为记忆力进行性下降、认知功能障碍以及行为改变等症状。病理表现为大脑局部，尤其皮层区和海马区出现β淀粉样蛋白聚集形成的老年斑（SP）、Tau蛋白聚集形成神经纤维缠结以及脑皮层和海马区出现神经元大量丢失[1]。目前存在多种学说，如遗传基因学说，胆碱能神经学说，淀粉样肽毒性学说等，这些假说可以部分解释AD的发病机制并受到越来越多的关注。本文就此作一简要综述。

1 遗传基因学说

1.1 载脂蛋白E（ApoE）：研究发现ApoE4与可溶性Aβ具有极高的亲和力，可促进β-淀粉样蛋白沉积形成老年斑团块，并促进异常高度磷酸化的微管相关蛋白（tau）蛋白自发聚集形成双螺旋丝和神经纤维缠结（NFTs），促进阿尔茨海默病AD的发病。

1.2 非载脂蛋白E：包括β淀粉样前体蛋白、早老素PS等。PS基因的点突变影响了早老素的染色体与核膜连接的能力，也影响了早老素在有丝分裂期释放染色体的能力，这将会引起染色体错误的分离及随之而来的异常，从而导致细胞异常凋亡。PS不仅能促进细胞凋亡，还能促进对APP的异常加工，使脑中Aβ的生成增加，进而引起AD患者神经元的退变。

2 Aβ毒性学说

Aβ毒性学说在AD研究领域占有重要的地位，它是构成老年斑的重要成分，而老年斑是病理诊断AD的重要标志性物质。

Aβ的异常沉积可发生在细胞内外：在细胞外沉积形成老年斑，Aβ肽聚集形成Aβ纤维，促使细胞外的自由基生成，进而引起细胞膜脂质过氧化物生成增多，破坏细胞膜功能，使细胞膜通透性增加，通常认为，存在于细胞外的Aβ聚集是引起神经细胞毒性的主要原因。但近年来许多有关转基因模型鼠、细胞以及人AD大脑的研究表明，细胞内Aβ的沉积导致神经退行性改变，在AD的发病中起着更为重要的作用。

3 磷酸化tau蛋白学说

Tau蛋白是一种于位于人脑轴索和神经元胞体中的磷蛋白。正常情况下人脑中的tau蛋白以磷酸化和去磷酸化两种形式存在，两者处于一种动态平衡状态。但在AD患者脑中出现过多磷酸化的异常tau蛋白，每分子异常磷酸化的tau蛋白含有5～9个磷酸基团。蛋白磷酸化是三种氨基酸即丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸酯化形成的磷酸盐增加。磷酸化是tau蛋白转录作用最常见的改变。

4 胆碱能障碍学说

AD患者基底节前脑区的胆碱能神经元丢失，造成ACh的合成储存释放减少，胆碱能神经纤维发生退变，生成ACh的限速酶--乙酰胆碱转移酶在脑内的表达也相应降低，尤其是在皮质和海马区。采用神经化学方法研究发现，AD患者额葉和顶叶的皮质中乙酰胆碱含量降低约40%～50%，参与记忆功能的脑内乙酰胆碱神经元减少，胆碱能受体功能较弱。AD患者生化检查发现神经元中缺少烟碱型乙酰胆碱酯酶受体nAChEs，并且乙酰胆碱ACh、乙酰胆碱酯酶、乙酰胆碱基转移酶的活性减少。

脑内胆碱能神经系统功能的下降可增加细胞内APP表达并显著地减少分泌性APP的释放，意味着Aβ的分泌增加。如果脑内多巴胺能神经同时受到破坏可引起tau蛋白出现过度磷酸化，从而促发神经原纤维缠结NFT形成。

5 氧化应激学说

AD患者超氧化物歧化酶活性、脑葡萄糖-6-磷酸脱氢酶及脂质过氧化物酶活性增加，而谷氨酰胺合成酶活性减弱，这些都会导致氧化应激增加，自由基的淤积。

6 兴奋性氨基酸毒性学说

氨基酸尤其是谷氨酸（Glu）的受体介导的兴奋性神经毒性作用受到越来越多的关注。谷氨酸受体在AD中主要起两方面的作用：①参与正常状态下的突触传递及在突触活动加强时由部分Glu受体发挥的神经保护作用；②由离子型Glu受体介导的兴奋性神经毒性作用。

7 大脑炎症和免疫学说

AD患者脑内炎症病变的显著特点是中晚期的大脑内出现大量被Aβ激活的小胶质细胞，并伴随有炎症因子表达的增加及补体系统的激活。AD患者的脑内的炎性反应并没有急性炎症特有的红、肿、热、痛等症状，但在AD患者的脑内发现了急性反应蛋白及炎性细胞因子。故AD患者的炎症反应极可能是一种慢性炎症。

8 线粒体改变学说

线粒体是一个重要的胞质细胞器，具有产生ATP、调节胞内钙稳态、释放凋亡相关蛋白及产生自由基等多种作用。近年来研究表明，AD的病变过程与线粒体的损伤有密切联系。研究表明，在神经纤维缠结形成之前，线粒体内的细胞色素氧化酶（COX）与线粒体DNA的水平有所改变，进而得到线粒体异常是AD患者早期的一种病理特征。

9 钙离子Ca2 +失衡学说

神经元内钙稳态失调以及认知功能的多种钙信号通路中重要因子的表达差

异，诱发或加速了AD患者Aβ形成、tau蛋白异常磷酸化、神经细胞减少和坏死，导致神经退行性变而产生学习记忆力功能减退、认知功能障碍。研究发现，AD患者的大脑皮层中钙蛋白酶的活性是正常水平的3倍.

10 细胞凋亡机制

APO引起AD的机制有以下几个方面：①神经元细胞周期的异常：在病理情况时，某些因素促使神经元进入细胞周期，进而引发APO，APO将导致不可再生的神经元数量明显降低，从而影响脑功能。②相关基因表达的失调：神经元凋亡基因包括凋亡抑制基因和凋亡诱导基因。

11 问题与展望

中国已经进入老年化社会，AD的发病率不断上升，而关于AD的病因极其复杂，多因异质是其病因学的基本特点。目前关于AD有多种假说，虽都有其合理的一面，但均有其局限性，不能全面解释AD复杂、广泛的神经系统病理变化。但是对AD发病机制及病因研究的热点不断出现，随着病理学、神经生物学、分子遗传学、药理学等研究的继续深入，相信对AD发病机制及病因学的分子机制会有更深刻的认识，有望为AD的预防和治疗提供新思路，从而提供药物研究的新靶点，有效地推动AD治疗的发展。

参考文献

Dodart JC.Marr RA.Gene delivery of human apolipoprotein E al-ters brain Aβ burden in a mouse model of Alzheimer's disease[J].Proc Natl Acad Sci USA，2005，102（4）：1211—1216.endprint