宫颈癌分期的历史回顾、面临的问题与未来发展

王彤+吴玉梅

[摘要] 宫颈癌是唯一一个目前还在使用临床分期的妇科恶性肿瘤，通过对宫颈癌分期制订过程的历史回顾，可以了解其一直存在的问题。对宫颈癌尝试手术病理分期的探索研究尤其是治疗前淋巴结状态的评价纳入分期体系是宫颈癌临床研究的热点及难点。治疗前淋巴结状态评价的方法包括更精确的影像学检查方法如PET-CT、MRI、CT等检查判断是否有转移，腹腔镜/开腹/Robert机器人的腹膜内/腹膜外盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结切除或活检，是目前研究的热点，为宫颈癌分期提供了新的更精确的方法。

[关键词] 宫颈癌；分期；手术病理分期；准确性；预后

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）08（c）-0046-04

[Abstract] Cervical cancer staging-system is the first designed staging system for gynecological cancer and the only system has not been changed to surgical-pathological system. Through reviewing the designed history of cervical cancer can understand the persistent problems of the clinical staging system. Recently exploration of surgical-pathological system for cervical cancer is hot point. More accuracy imaging examination methods such as PET-CT， MRI， CT are used to detect metastatic lymph nodes in patients with cervical cancer， specially surgical pelvic and paraaortic lymphadenectomy or lymph nodes biopsy （including laparotomy， abdominal and Robotic-Assisted） being applied in cervical cancer surgical-pathologic staging and scoring system explore a new and accuracy assessment way.

[Key words] Cervical cancer； Stage； Surgical-pathological staging； Accuracy； Prognosis

宮颈癌是常见妇科恶性肿瘤，最近的全球资料显示，在全世界妇女中，每年的新发病例数为460 000例[1]。根据《2012年肿瘤登记年报》发布的数据，1989～2008年我国宫颈癌发病率总体呈上升趋势，其发病率和死亡率逐年升高，城市与农村地区的宫颈癌粗死亡率分别以每年7.3%与3.9%速率增长[2]。对于宫颈癌的诊断治疗研究一直以来都是研究热点。宫颈癌是第一个制订分期的妇科恶性肿瘤，随着医学的发展，除了宫颈癌以外，妇科恶性肿瘤的分期基本上使用手术病理分期。从制订之初对宫颈癌分期准确性的质疑从未停止，随着精准医疗概念的提出，宫颈癌分期存在的问题引起越来越多临床医生的重视并尝试做出改变。本文就宫颈癌分期的历史演变、存在的问题及手术病理分期的探索研究进行综述。

1 宫颈癌分期的历史演变

恶性肿瘤分期的目的是描述恶性肿瘤的严重程度和受累范围，制订相应的治疗计划，评价疾病的预后，同时分期是一种通用语言，用于医生间讨论患者病情和评价不同临床治疗方法，分为临床分期和手术病理分期。临床分期可以和病理分期不一致，病理分期更加准确、客观反映肿瘤的严重程度，除了宫颈癌以外，妇科肿瘤的分期现在基本上使用手术病理分期。宫颈癌分期是临床分期，FIGO女性生殖道恶性肿瘤的分期规则采用卫生组织国家联盟癌症委员会放射治疗分会制订的分期规则[3]。1929年放射治疗委员会的专家组Heyman（斯德哥尔摩，瑞典）、Lacassagne（巴黎大学镭委员会，法国）和Voltz（慕尼黑，德国）收集了欧洲（瑞典、法国、德国等）各放疗中心的患者信息资料，基于临床检查和疾病的解剖结果模拟疾病的自然进展病史，颁布了第一版宫颈癌分期，不同的分期代表了宫颈癌的浸润生长程度。开始放射治疗专家组制订的宫颈癌分期并没有被广泛接受，后经过临床使用，结合患者的预后等临床信息，历经了多次修改，每年出版年报公布发表宫颈癌放射治疗结局。1961年FIGO第一次制订出版了官方正式的宫颈癌国际临床分期，被世界卫生组织接受并加以推广，得到了全世界认可和采用，经过了多次修订，但基本分期原则没有改变，仍然使用临床分期，最大的变化在Ⅰ期宫颈癌分期，其他分期变化并不大。

2 宫颈癌分期存在的问题

2.1 主观性强，准确性受多种因素影响

宫颈癌的临床分期依据是盆腔检查和影像学检查，准确的盆腔三合诊是临床分期的基础。因此，临床分期有一定的主观性，需要2名妇科肿瘤专业的副主任或主任医师行双合诊及三合诊检查，如果分期存在异议，必须归于较早分期。临床分期在治疗前确定，治疗后阳性发现不能再更改原有的临床分期，病历应记录双合诊及三合诊检查结果，最好图示病变累及和转移部位。因此，宫颈癌分期存在一定的主观性，准确性受医生的检查经验、患者的身体条件（如肥胖）、是否存在盆腔其他病变，如盆腔子宫内膜异位症及炎症粘连等多种因素的影响。即使再有经验的妇科肿瘤医生有时也难以对宫旁浸润与盆腔慢性炎症做出完全正确的判断，2名检查医生意见不同时有发生。Hoffman等[4]进行了一项67例患者的前瞻性研究，由妇科肿瘤专业医生术前检查Ⅰb～Ⅱa期将要行宫颈癌根治术的宫颈癌患者，并记录术前盆腔检查结果，将其与术后病理诊断结果对比。结果发现，术前盆腔检查总准确性为45%～92%，对肿瘤直径的估计准确度最差，普通盆腔检查、EUA的结果分别为52%和45%；外1/3间质浸润、内生性肿瘤、阴道受累的判断准确性为83%、84%、91%和81%、83%、92%，二者差异无统计学意义。检查者的经验（不同从事妇科肿瘤的年限）只在宫颈直径一项上显示差异有统计学意义（符合率64%比89%）。20%～30%的Ⅰb期患者临床分期低于术后病理分期，进而导致术后放疗、化疗。许多临床研究表明，临床分期准确率为60%～70%。Baltzer等[5]研究了1092例术前FIGO分期Ⅰb～Ⅲ期的患者手术标本，发现23%的患者分期被高估，16%的患者分期被低估，总准确率仅为61%；更有意义的是过高估计的病例大部分为FIGO Ⅱb期（67.1%是宫旁受累）。Onnis等[6]分析复核了788例Ⅰ～Ⅲ期接受手术治疗的宫颈癌患者，术前临床分期与术后病理分期（TNM分期）、FIGO分期与手术病理分期存在着不同程度的偏差，16%的Ⅰ期患者，77%的Ⅱ期及96%的Ⅲ期患者存在着不同的差别，期别越晚存在偏差的百分比越高，主要原因为宫旁浸润的准确程度和评价宫颈癌预后重要因素的淋巴结转移未被纳入分期标准。endprint

2.2 淋巴结转移未纳入宫颈癌分期

对FIGO分期准确性质疑的另一个原因是作为评价宫颈癌预后重要因素的淋巴结转移未被纳入分期标准。美国Macdonald等[7]总结4559例宫颈癌手术治疗病例，淋巴结转移数目0、1～2、3～9、≥10个的5年生存率分别为91%、69%、58%、35%；多因素分析淋巴结转移对5年生存率的影响，表明淋巴结转移为预后独立预测因素，而转移数目经调整病理类型、组织分级等混杂因素后为非独立预测因素。同济大学的一项大样本量临床回顾性研究也得出了同样的结论[8]。淋巴结转移部位对5年生存率亦有影响，腹主动脉旁淋巴结和盆腔淋巴结转移的5年死因别生存率（cause-specific survival，CSS）分别为45%和72%，腹主动脉旁淋巴结转移代表更差的预后[9]。有研究表明，即便是镜下微小转移仍然是复发的高危因素，D2-40标志阳性的淋巴结镜下微转移患者的术后复发率为18%，明显高于D2-40标志阴性的无淋巴结转移病例[10]。

3 改良宫颈癌分期的探索研究

近年来将淋巴结状态纳入宫颈癌分期的建议越来越多，关于治疗前淋巴结状态评价的研究是目前的热点，包括治疗前使用更精确的影像学检查方法，如PET-CT、MRI、CT等检查判断是否有转移，腹腔镜/开腹/Robert机器人的腹膜内、腹膜外盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结切除或活检。

MRI检查由于更好地显示盆腹腔软组织结构，近年来许多医生将其用于宫颈癌治疗前评估宫旁受累程度和淋巴结有无转移。许多研究表明，MRI检查对于Ⅰb1期的早期宫颈癌宫旁受累准确率为94%，阴性预测值为95%。ACRIN 6651/GOG 183一项前瞻性研究对比术前应用MRI、CT和盆腔检查，显示分期ⅡB期及以上患者MRI比CT和妇科检查有更高的敏感性，分别为53%、42%、29%[11-14]。PET-CT较MRI和CT传统的影像学检查有更好地发现转移性疾病特别是恶性肿瘤淋巴结转移的能力，MRI和CT发现淋巴结转移的敏感性分别是53%～87%和21%～73%，特异性分别是92%～98%和96%～99%；PET-CT敏感性为79%，特异性为99%[15-17]。

尽管PET-CT、MRI对盆腹腔淋巴结有着较高的特异性，但其敏感性还不高。PET-CT检查盆腹腔淋巴结阴性的患者行淋巴结切除活检，5%～17%的腹主动脉旁和22%的盆腔淋巴结经手术病理证实存在淋巴结转移[14，17-20]。因為从影像学判断有无淋巴结受累主要依靠淋巴结的大小，一般判断淋巴结受累的标准是1 cm，淋巴结短径超过1 cm判断为淋巴结转移，直径越大转移的可能性越大。但是对于未超过1 cm的淋巴结就无法判断是否存在淋巴结转移，因此必然存在一定的假阴性[18-19]。

对宫颈癌手术病理分期的探索研究从未停止过，从20世纪70年代开腹宫颈癌根治术及放疗前开腹盆腹腔淋巴结探查切除活检，到现在的腹腔镜/开腹/Robert机器人的腹膜内、腹膜外盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结切除或活检。腹腔镜手术作为一种微创手术，开展腹腔镜探查评估盆腔及腹主动脉旁淋巴结受累情况，探索完成宫颈癌手术分期及根据阳性发现给予相应的补充放化疗是目前研究的热点。手术切除评价淋巴结状态有着更高的敏感性，已经得到了广泛认可。许多宫颈癌临床研究协作组都在开展腹主动脉旁淋巴结分期（手术或影像学检查）对术中、术后并发症、治疗（主要是放疗）开始时间及总生存率影响的前瞻性研究。目前的研究结论不尽相同。总结近十年来淋巴结分期手术的并发症发生率，开腹、腹腔镜、腹膜外手术分别为9%～10%，0～7%，5%～12%，主要术中并发症是术中血管损伤、膀胱输尿管损伤、淋巴囊肿和感染，腹腔镜淋巴结分期的并发症较少[21-24]。Walker等[24]（GOG Ⅰ/Ⅱ期研究）试对Ⅱb～Ⅳa期患者同步放化疗治疗前进行盆腔及腹主动脉旁淋巴结探查，针对阳性发现的淋巴结区域（主要为腹主动脉旁淋巴结）给予剂量为45 Gy的放疗和4个周期的铂类为基础同步化疗，2年生存率为50%。Osman等[22]的宫颈癌放疗前淋巴结评价的前瞻性研究将225例Ⅲ～Ⅳa期的宫颈癌患者随机分为治疗前腹腔镜或开腹手术分期组（A组）和治疗前常规进行影像学检查组（B组），发现A组因淋巴结受累需要补充腹主动脉旁延伸野适形调强放疗的患者为28例，B组为14例，A组是B组的2倍，未发现手术引起的相关并发症，放疗并发症主要增加了放疗加量引起的血液学毒性反应（三级骨髓抑制）和消化道反应。目前这一临床试验正在进行中，尚未发表关于生存率的数据报道。目前宫颈癌治疗前进行腹腔镜手术分期的单纯腹腔镜手术相关并发症并不高，但是有部分报道显示腹腔镜术后放疗并发症增多，例如粘连引起的肠瘘、输尿管积水、下肢淋巴水肿。有研究表明，腹膜外腹腔镜淋巴结清扫可以降低术后放疗并发症[23]。

2016年初有中国学者经过大样本的临床数据分析提出了一个新的宫颈癌评分分期系统——手术病理评分系统（surgical-pathologic scoring system，SPSs）[25]。SPSs可以给临床医生提供重要的更精准的个体化治疗依据。在这项研究中，4220例宫颈癌患者进行了手术病理分期和SPSs评分设计，主要是将淋巴结受累引入宫颈癌FIGO分期，增加了Ⅰb3和Ⅱc期，原有局部进展的Ⅰb2期和Ⅱ期宫颈癌若淋巴结受累将分期升级为Ⅰb3和Ⅱc期，并对新评分系统进行了前瞻性的评价证明其可靠性和实用性；线性分析分别对比SPSs评分和FIGO分期5年和8年生存率，SPSs 5年和8年生存率的契合度明显优于FIGO分期。这一临床新思路需要更大的样本量、更多国家的临床肿瘤医生的实践应用进行验证。

一个好的分期系统目标必须以证据为基础，帮助临床医生制订治疗计划，提供预后指导，辅助医生评价治疗结果。一个好的分期系统需具备有效、可靠、可实施3个要素。根据FIGO报告，目前宫颈癌手术分期主要的难点还在于宫颈癌主要发生于中低收入国家，尤其是低收入国家有着高发病率和低手术治疗率。因此，手术病理分期目前在低收入国家难以推广。而就目前的研究表明，手术分期并没有增加宫颈癌患者的治愈率和5年生存率，改善患者预后。因此探索宫颈癌分期的道路还很漫长。endprint

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（收稿日期：2017-05-03 本文編辑：程 铭）endprint