2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝患者胱抑素C与胰岛素抵抗的相关性研究

莫小庆+黄春+宋青青

[摘要] 目的 探讨2型糖尿病（T2DM）伴非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者胱抑素C与胰岛素抵抗的相关性。 方法 选择2013年10月～2015年10月在湛江中心人民醫院内分泌科住院治疗的T2DM患者65例，根据肝脏彩超结果是否有NAFLD将患者分为T2DM伴NAFLD组（n=29）和T2DM组（n=36），分析两组患者的胱抑素C与胰岛素抵抗水平及两者的相关性。 结果 T2DM伴NAFLD组胱抑素C和胰岛素抵抗指数水平高于T2DM组，差异有统计学意义（P < 0.05）。T2DM伴NAFLD组胱抑素C与胰岛素抵抗的相关系数为0.79，而T2DM组胱抑素C与胰岛素抵抗的相关系数为0.43（P < 0.05）。 结论 T2DM伴NAFLD组胱抑素C与胰岛素抵抗呈正相关，且更易出现胰岛素抵抗。

[关键词] 2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；胱抑素C；胰岛素抵抗

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）08（c）-0078-03

[Abstract] Objective To investigate the association between cystatin C and insulin resistance in type 2 diabetes mellitus （T2DM） patients with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Methods According to the results of ultrasonography detection of liver， 65 cases with T2DM in Central People′s Hospital of Zhanjiang from October 2013 to October 2015 were divided into two groups， including 29 cases of T2DM patients with NAFLD （T2DM+NAFLD group） and 36 cases of only T2DM （T2DM group）. The levels of cystatin C and insulin resistance and correlation in both groups were analyzed. Results The levels of cystatin C and insulin resistance in T2DM+NAFLD group were higher than those in T2DM group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The correlation coefficient of cystatin C and insulin resistance in T2DM+NAFLD group was 0.79， while the correlation coefficient between cystatin C and insulin resistance in T2DM group was 0.43（P < 0.05）. Conclusion Cystatin C and insulin resistance in T2DM with NAFLD group is positively correlated， and more prone to insulin resistance.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus； Nonalcoholic fatty liver； Cystatin C； Insulin resistance

2型糖尿病（T2DM）是以血糖水平持续增高的一组代谢综合征。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指在无饮酒史，除外病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等原因，表现由单纯性肝细胞脂肪变性到非酒精性脂肪肝炎，最终发展为肝硬化或者肝癌的慢性肝病。NAFLD包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化其病理特征为肝细胞的脂肪蓄积及变性，肝纤维化等，是代谢综合征的组分之一。T2DM与NAFLD两者常常共存，是代谢综合征的主要组成成分，T2DM可使慢性肝病恶化，肝纤维化加重。而NAFLD在糖尿病患者中的发病率也明显增加，并且与胰岛素抵抗和肥胖密切相关[1-2]。有研究发现，胱抑素C作为半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，在体内抑制半胱氨酸蛋白酶和组织蛋白酶的活性，可能与慢性肝脏疾病的肝纤维化程度相关，并且参与了NAFLD的发生及发展[3-4]。T2DM与NAFLD常同时存在，探讨胱抑素C与胰岛素抵抗的相关性，对于预防和治疗两者并发症具有重要临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年10月～2015年10月在湛江中心人民医院内分泌科住院的T2DM患者65例，所有患者诊断标准参照1999年WHO糖尿病诊断标准及2006年中华医学会肝脏病学会发布的NAFLD诊疗指南诊断标准[5]。所有患者均行肝脏B超检查，并按照有无NAFLD，分为两组，其中T2DM伴NAFLD患者29例（T2DM伴NAFLD组），单纯T2DM患者36例（T2DM组），其中男37例，女28例，年龄45～68岁，平均（52.3±2.2）岁，并且排除如糖尿病急性并发症、血液系统疾病、慢性阻塞性肺疾病、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、恶性肿瘤以及自身免疫系统疾病等。入组时所有患者微量白蛋白排泄率（MAU）<30 mg/24 h（不同时间段2次，间隔3 d以上）。两组患者空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、体重指数（BMI）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、三酰甘油（TG）水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；T2DM伴NAFLD组空腹血浆胰岛素（FINS）、总胆固醇（TC）水平较T2DM组高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。endprint

1.2 方法及检测指标

实验室检查采集患者空腹10～12 h的血清标本，通过自动生化分析仪（SMT100，斯马特）测定患者FPG、血清胱抑素C、ALT、AST、TG、TC。应用阴离子交换树脂微柱层析色谱-分光光度计法检测HbA1C。FINS采用放射免疫法检测。计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。HOMA-IR = （FPG×FINS）/22.5。胱抑素C水平正常范围是0.63～1.25 mg/L。BMI=体重（kg）/身高2。

1.3 统计学方法

采用SPSS 15.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，相关性采用直线相关分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者胱抑素C和HOMA-IR水平比较

T2DM伴NAFLD组胱抑素C和HOMA-IR水平均较T2DM组高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者胱抑素C与HOMA-IR水平相关性分析

T2DM伴NAFLD组的胱抑素C与HOMA-IR的相关系数为0.79，而T2DM组的胱抑素C与HOMA-IR的相关系数为0.43（P < 0.05），提示两组患者胱抑素C与HOMA-IR相关，但是T2DM伴NAFLD组相关程度越强。

3 讨论

胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白，属于低分子蛋白质，由人有核细胞产生，属于半胱氨酸蛋白酶抑制物之一，胱抑素C高度抑制组织蛋白酶B、H、I等半胱氨酸蛋白酶。其产生速度和代谢速度稳定，肾脏是惟一的代谢途径[6-9]。研究证实，人体在1～60岁之间，胱抑素C在血液中表达相对稳定，而胱抑素C相对分子质量较小，经肾小球滤过代谢，通过肾小管上皮细胞重吸收降解，此过程单向且不可逆[10]；因此，其血清浓度与肾小球滤过率密切相关，近年来大量研究表明，胱抑素C与肾脏相关疾病，如急性肾损伤、慢性肾功能不全密切相关，而且还与心血管相关疾病、高血压的发生和发展及细菌性炎症的发生和发展息息相关[11-12]。研究发现，胱抑素C与脂代谢紊乱有关，在肥胖、动脉粥样硬化患者中，两者的血清浓度具有相关性，而最近的研究显示，胱抑素C水平在T2DM中水平相较正常人升高，而且與胰岛素的抵抗程度呈正相关关系[10]。

胰岛素抵抗是指各种原因引起机体对生理水平的胰岛素敏感性降低或丧失，需要更高水平的胰岛素剂量才能控制血糖的现象。胰岛素抵抗的机制，存在多种不同学说，包括炎性反应、氧化应激、线粒体功能缺陷、脂肪肝以及高胰岛素血症等[13-17]。而胰岛素抵抗是现在已知的在NAFLD发病中非常重要的环节之一，胰岛素抵抗可以通过影响脂质代谢，导致外周脂肪水解增加，导致游离脂肪酸不间断运送至肝，而肝脏线粒体氧化过度以及脂肪酸的氧化能力下降，导致肝细胞内脂肪酸进一步储积，同时，高胰岛素血症可以使糖酵解增加，脂肪酸的合成增加，极低密度脂蛋白合成或分泌能力不足，使TG储备增加；胰岛素抵抗进一步引起氧化应激反应和更多异常的炎症细胞因子生成，引起肝细胞脂肪变性，肝细胞水肿、坏死甚至纤维化，导致了NAFLD[17-22]。

本研究通过测定在T2DM中胱抑素C的水平，研究T2DM中胰岛素抵抗与NAFLD的关系以及两者之间可供参考的指标，发现在T2DM伴NAFLD患者中，胱抑素C水平升高，胰岛素抵抗指数上升，并且两者的相关性为0.79，而单纯T2DM仅为0.43，并且胱抑素C与胰岛素抵抗相关水平密切相关，而在T2DM伴NAFLD患者中，胰岛素抵抗程度相比单纯T2DM患者更重，差异有统计学意义。因此，我们推断，在T2DM伴NAFLD患者中，由于肝细胞的损伤导致胱抑素C产生增加，从而加重了患者本身的胰岛素抵抗程度，而具体机制尚未明确，需要进一步探讨。

综上所述，在T2DM伴NAFLD患者中胱抑素C水平较无NAFLD患者高，而且胱抑素C水平与胰岛素抵抗指数呈正相关关系，胱抑素C可以作为T2DM合并NAFLD患者评估胰岛素抵抗水平的指标之一。但本研究样本量少，胱抑素C是否作为T2DM合并NAFLD患者评估胰岛素抵抗的指标及其特异性仍需进一步验证。

[参考文献]

[1] Eriksson P，Deguchi H，Samnegrd A，et al. Human evidence that the cystatin C gene is implicated in focal progression of coronary artery disease [J]. Arterioscler Thromb Vase Biol，2004，24：551-557.

[2] 刘婢，张琳，洪天配，等.2011年糖尿病学领域的研究进展和热点回顾[J].中国医学前沿杂志，2011，3（6）：27-31.

[3] 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J].中华肝脏病杂志，2006（3）：161-163.

[4] 金启辉，鲍晓峰，答卫.胱抑素C与早期2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度的相关性[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28（3）：29-31.

[5] Mameli C. An update on the assessment and management of metabolic syndrome，a growing medical emergency in paediatric populations [J]. Pharmacol Res，2017，119：p.99-p.117.

[6] Hoste L，Dubourg L，Selistre L，et al. A new equation to estimate the glomerular filtration rate in children，adolescents and young adults [J]. Nephrol Dial Transplant，2013， 29：944-947.endprint

[7] Bokenkamp A，Domanetzki M，Zinck R，et al. Reference values for cystatin C serum concentrations in children [J]. Pediatr Nephrol，1998，12：125-129.

[8] Tsai HT，Wang PH，Tee YT，et al. Imbalanced serum concentration between cathepsin B and cystatin C in patients with pelvic inflammatory disease [J]. Fertil Steril，2009， 91：549-555.

[9] Jung CH. Association of grade of non-alcoholic fatty liver disease and glycated albumin to glycated hemoglobin ratio in patients with type 2 diabetes mellitus [J]. Diabetes Res Clin Pract，2017，125：p.53-p.61.

[10] 赵玲，杜娟，徐勉，等.Ⅱ型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病与胰岛素抵抗及血脂代谢紊乱的关系[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28（1）：16-20.

[11] 刘殊，李强，刘猶，等.视黄醇结合蛋白4、脱抑素C与2型糖尿病下肢动脉病变的关系[J].中华内分泌代谢杂志，2013，29（6）：768-771.

[12] Cusi K，Sanyal AJ，Zhang S，et al. Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）prevalence and its metabolic associations in patients with type 1 diabetes and type 2 diabetes [J]. Diabetes Obes Metab，2017. Doi：10.1111/dom.12973. [Epub ahead of print].

[13] Rule AD，Bailey KR，Lieske JC，et al. Estimating the glo？鄄merular filtration rate from serum creatinine is better than from cystatin C for evaluating risk factors associated with chronic kidney disease [J]. Kidney Int，2013，83：1169-1176.

[14] Feldman HI，Appel LJ，Chertow GM，et al. The chronic renal insufficiency cohort（CRIC）study：design and methods [J]. J Am Soc Nephrol，2003，14：S148-S153.

[15] Athyros VG，Alexandrides TK，Bilianou H，et al. The use of statins alone，or in combination with pioglitazone and other drugs，for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis and related cardiovascular risk. An Expert Panel Statement [J]. Metabolism，2017，71：p.17-p.32.

[16] Schwartz GJ，Schneider MF，Maier PS，et al. Improved equations estimating GFR in children with chronic kidney disease using an immunonephelometric determination of cystatin C [J]. Kidney Int，2012，82：445-453.

[17] 畢宇芳，刘宇.非酒精性脂肪性肝病与2型糖尿病：关系及研究进展[J].内科理论与实践，2011，6（4）：265-269.

[18] Grubb A，Simonsen O，Stfeit G，et al. Serum concentration of cystatin C，factor D and β mincroglbulin as ameasure of glomerular filtration rate [J]. Acta Meed Scand，2006， 218：499.

[19] 李明珍，郝久营，孙丽荣.2型糖尿病患者血尿酸水平与非酒精性脂肪肝的相关性研究[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28（3）：215-216.

[20] Bj？觟rkstr？觟m K，St？覽l P，Hultcrantz R，et al. Histologic scores for fat and fibrosis associate with development of type 2 diabetes in patients with non-alcoholic fatty liver disease [J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2017. Doi：10.1016/j.cgh.2017.04.040. [Epub ahead of print].

[21] Poege U，Stoschus B，Stoffelwagner B，et al. Cystatin C as an endogenous marker of glomerular filtration rate in renal transplant patients [J]. Kidney Blood Pressure Res，2008， 26（1）：55-60.

[22] 黄红革，杨华.Ⅱ型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病患者同型半胱氨酸与胱抑素C的相关性研究[J].山西医药杂志，2013，42（3）：325-326.

（收稿日期：2017-02-24 本文编辑：李亚聪）endprint