口服青霉素中致敏性高分子杂质的评价研究

周凤庆

哈药集团制药总厂 150000

口服青霉素中致敏性高分子杂质的评价研究

周凤庆

哈药集团制药总厂 150000

经过了一系列的研究表明，口服青霉素中，导致过敏的过敏原是其制剂中的高分子杂质，这些高分子杂质经过胃肠道吸收之后，致敏性仍然不会改变，进一步经过研究发现，在复合制剂中所出现的一系列过敏反应也是由青霉素一类的抗生素中的高分子杂质引起的。最终建立了一系列关于高分子杂质的质量控制标准，这个标准可以有效保证病人的安全，具有很强的使用价值。

口服青霉素；致敏性；高分子杂质

青霉素一类的抗生素具有很多优点，包括效率高、低毒性等，最早在四十年代问世以来，应用十分广泛，受到各界人士的认可，现在依然作为消炎和对抗感染的的主要药品。但是在所有药物中，青霉素过敏的数量是最多的，在严重的时候往往会引发休克等症状，这对患者的生命安全带来了极大的影响，同时也让医护人员承担着很大的心理负担。后来对青霉素进行改造，已经克服了其自身不耐酸酶的特点，但过敏仍然是一个很大的问题，所以针对青霉素导致过敏的研究从未停止过。

1.青霉素过敏的主要来源

给药途径往往决定着过敏的情况，根据相关统计，非口服导致的过敏在数量和严重性上都远远超过口服的情况，其中静脉注射导致的过敏数量最多、比例最大。但是青霉素本身耐酸性差，所以在早期应用阶段，往往以注射为主，所以这就造成了很多过敏事故，造成了严重的后果，所以一直以来，人们都针对注射青霉素的过敏情况进行研究，一般认为，不是青霉素本身导致的过敏，产生过敏的来源是高分子杂质，这些导致过敏的高分子杂质一般产生于生产和贮存环节之中，所以对其进行质量控制才能够减少过敏的发生。

根据国内外的研究，口服青霉素也经常引发过敏，在严重的时候也经常导致休克。但是还没有学者进行专门的详细研究。现代人们在用药习惯上已经发生了改变，口服是一种方便的方式，并且本身具有易于携带的特点，已经被人们越来越多地采用，所以我们也要加大力度针对口服青霉素的过敏情况进行研究。

2.口服青霉素过敏反应的过敏原

阿莫西林、氟氯西林聚合物经口服后可引发较强的过敏反应，是口服过敏反应的主要过敏原，胃肠道吸收不改变其致敏性；酶抑制剂克拉维酸引发过敏反应的能力较弱，但亦可引发强的过敏反应，国外有实验证明，克拉维酸与蛋白结合后不稳定，抗原决定簇密度低，因而具有很低的免疫原性，几乎不引发过敏反应，但亦有临床报道克拉维酸可特异性地引发严重的速发型过敏反应。本实验结果也证明了两种可能同时存在，说明克拉维酸引发的过敏反应具有较大的个体差异，在应用中应当注意，但总体说柬引发过敏反应的能力较弱。另一酶抑制剂舒巴坦虽然抑酶活性较克拉维酸弱，但稳定性却大大增加，其聚合物在实验中基本未表现出致敏性，临床上也未见有舒巴坦引发过敏反应的报道，本实验结果与报道相符。

Augmentin为阿莫西林和克拉维酸以2：l混合而成，有文献报道口服过敏反应发生率为0.6%。本实验结果表明，阿莫西林聚合物是其中主要的过敏原，克拉维酸的贡献较弱，但由于克拉维酸不稳定，还可能与阿莫西林发生异聚反应，且过敏反应表现出较大的个体差异，所以不排除存在克拉维酸引发较强过敏反应的可能性，在使用中应引起注意。

舒氨西林是氨苄西林和舒巴坦的混合物，实验结果表明，氨苄西林聚合物是主要过敏原，舒巴坦基本无作用。舒他西林由氨苄西林和酶抑制剂舒巴坦通过双酯键连接而成的口服前药，在体内舒他西林被水解后，释放出氨苄西林和舒巴坦。本实验结果表明，同舒氨西林一样，氨苄西林聚合物是主要的过敏原，舒巴坦作用很弱。分子量较大的高杂1表现出较强的致敏性，说明聚合物引发过敏反应的能力随聚合度增大而增强。本实验中舒他西林本身的聚合物引发反应的能力反而较氨苄西林聚合物、舒氨西林聚合物为弱，可能是由于舒他西林本身难溶解，聚合反应碱性条件过强，从而使得聚合产物太过于不均一造成的。目前临床上关于舒他西林引发的过敏反应报道较少，但由实验结果从理论上推断，假如病人事先服用舒他西林，因其本身为氨苄西林和舒巴坦的二聚物结构，可能会产生抗氨苄西林的抗体，当病人再次服用氨苄西林，有可能会引发过敏反应，两这时发生过敏反应的原因可能往往被认为是由氨苄西林引起的。

本实验中所有阴性对照结果皆呈阴性，表明过敏反应是抗原抗体反应，高聚物对未致敏动物不能引发过敏反应，并证明药物本身不是过敏原。

总之，实验结果表明，口服青霉素中的高分子杂质是引发口服过敏反应的过敏原，胃肠道吸收不影响其致敏性；酶抑制剂引发过敏反应的能力较弱；复合制剂中引发过敏反应的主要过敏原是青霉素类抗生素聚合物，但不排除不稳定的酶抑制剂，如克拉维酸对反应的贡献。

但近年来侧链的特异性日益引起人们的重视，许多实验表明，各种仅仅是侧链部分不同的青霉素类抗生素，可能在交叉反应上表现出相当大的变化，有些甚至不产生反应。

3.高分子杂质形成方面的影响因素

已有研究表明，青霉素聚合反应的机制是亲核加成反应，反应中必须有自由水分子参加，因此水分因素成为控制青霉素固态聚合反应的关键因素。本实验通过对高湿条件下阿莫西林、克拉维酸中聚合物的动态监测，亦表明水分是影响聚合物形成的因素之一，贮存条件不当可能会导致高聚物含量的增加。在溶液状态下聚合物的形成主要受浓度和pH的影响，所以在人工促聚合条件下聚合物的量大大增加，此外通过对阿莫西林、氟氯西林、克拉维酸、Augmentin的溶液稳定性考察，表明高分子聚合物随溶液放置时间增长而显著增多。因此在临床使用和实验室检测时应注意随配随用。

4.关于防止过敏方面的可行措施

青霉素过敏反应表现类型十分多样，所以在过敏反应上呈现出一定程度的随机性，但不代表我们就对其束手无策，我们可以采取三个方面的措施来对其预防。首先要针对生产工艺进行改进，提高质量要求，严格把关，让其中的致敏性高分子杂质含量降低是减少其过敏反应的根本途径。其次加强针对交叉过敏反应的研究，这样才能够进行合理用药，这也是降低过敏发生的一种有力手段。第三，要针对检测手段进行革新，提高检测效率，必要的时候可以采取脱敏治疗，这样也能够降低过敏的次数和效果。

5.结语

青霉素过敏的情况十分普遍，想要对过敏情况加以防止，就需要从生产环节开始，到研究和治疗等多方面进行配合，如果有必要的话也可以从国家层面出台法律法规，随着研究的深入和检测手段的完善，青霉素导致的过敏将会越来越少，这也可以让青霉素药物更好地发挥其效果。

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1672-5018（2017）05-080-01