头孢西丁合成工艺的改进研究

张可新

哈药集团制药六厂 150000

头孢西丁合成工艺的改进研究

张可新

哈药集团制药六厂 150000

相关人员将头孢烷酸当做基础材料，在实验反应过程中得到了头孢西丁这种物质，并且通过IR谱对目标化规合物进行了验证。通过改良之后所得到的工艺操作流程具有很多的优势，如减少原料使用量、操作便捷等，对工业化的生产水平带来益处，提供给相关人士，供以借鉴。

头孢西丁；合成工艺；改进研究

头孢西丁作为一种西药，是在某国家的公司研制出来的药物。由于头孢西丁是通过链霉菌而产生的甲氧头孢菌素 C在经过相应的加工而所得出的一种抗生素，能够起到抑制细菌的作用，从而在相关领域得到了较多的认可。

1、实验部分

1.1 仪器和药品

仪器：RY-1熔点仪（温度计未经校正），Waters2487高效液相色谱仪，Paragon1000傅立叶变换红外光谱仪，lands25型紫外可见光度计，PE341旋光计，NicoletINOVA-SOOMHZ核磁共振仪，HP5989B质谱仪。次氯酸叔丁酯为自制，其他所用试剂为化学纯。

1.2 合成过程

1.2.1 头孢噻吩的制备

相关人员将100g头孢烷酸，还有乙酸乙酯95ml，再加之500mL的蒸馏水中放入到容器中，通过升高温度的形式使其溶解，然后放置到一边进行冷却。当冷却结束以后，相关人员再开始往容器里面滴入 66.6g（0.415mol）2-噻吩乙酰氯，并且所滴加的时间应当控制在3h的范围内，当操作完成以后在放入适量的NaHCO3，从而能够使pH处于大于等于7的状态。在此状态下，放入适量的溶剂进行搅拌，将冷却温度调制到0℃，然后采取过滤的形式，使用乙酸乙酯来将滤饼进行认真的清洗，放入到干燥通风的位置静置，最终得到白色固体。这时将获得的白色固体放入到蒸馏水水中进行充分的溶解，利用活性炭来将其脱色处理，然后将所得到的滤液放入到相应的烧瓶里，继续滴加适当的盐酸溶液进行溶解，使pH能够在2左右。过滤以后将其放置在通风干燥处，最终得到头孢噻吩 118g，纯度达到了百分之九十五以上，反应式为：

1.2.2 7-α-甲氧基-7-[（2-噻吩基）乙酰基]-4-头孢烷酸环己铵盐的制备

将675mL二氯甲烷、48mL甲醇，43mL四氢呋喃、60g（0.152mol）头孢噻吩加入到三口反应瓶中，加入液氮冷却至-95℃；滴加甲醇钠溶液，将温度升高至-80℃，滴加 20mL的次氯酸叔丁酯溶液，0.5h滴加完毕，保温0.5h；加入适量的焦亚硫酸钠、冰乙酸、饱和食盐水，升温至0℃，滴加质量分数20%盐酸溶液调节使pH=2，静置，分层。水层用二氯甲烷萃取2次，合并有机层；有机层用饱和食盐水萃取2次，加入NaHCO3，调节pH=7，加入乙酸调pH=2，静置分层；水层加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，滴加17g（0.17mol）环己胺溶液至pH=7，过滤、干燥，得白色固体7-α-甲氧基-7-[（2-噻吩基）乙酰基]-4-头孢烷酸环己胺盐73g，收率89.5%，纯度90%。反应式为：

1.2.3 头孢西丁的制备

将35g（0.035mol）3-甲氧基-7-α-[（2-噻吩基）乙酰基]-4-头孢烷酸醋酸苄星盐及100mL四氢呋喃加入到三口反应瓶中，冷却至-60℃，滴加18.9g（0.133mol）氯磺酸异氰酸酯，1h滴加完毕；将反应液倒入预冷的蒸馏水中，搅拌，加入乙酸乙酯，过滤，滤液加入质量分数10%的NaOH溶液，静置分层。有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用质量分数20%的盐酸调pH=2，过滤、干燥，得白色固体头孢西丁13g，收率86.7%，纯度90%。反应式为：

2、结果

2.1 酞胺化反应

以往制作工艺总所应用的材料一般归纳成两大部分，具体体现在以下两种：一种是头霉素C材料；另一种是衍生物材料。然而，本次实验中将头孢烷酸当做原料来进行相关实验，而且该原料和衍生物之间进行比较，有着较多的优势，如副作用不大、操作流程简便等。

2.2 甲氧基化反应

7-α-甲氧基-7-[（2-噻吩基）乙酰基]-4-头孢烷酸的合成是一步甲氧基化反应。相关数据有关实验中都采用NBS作为溴代试剂。但是存在着生产成本高、反应剧烈等缺点。采用自制的次氯酸叔丁酯作为取代试剂，大大的降低了生产成本。反应收率89.5%与有关参数90.1%相差无几，但是通过成本核算，达到了工业化生产的要求。

相关人员在对甲氧基化试剂进行选用时，通过相关调查可以发现所使用的都是甲醇钠粉末，而对于本次研究中所用到的是溶液，这样做的目的是为了能够在均相中进行反应，从而提升了反应速度，减少了反应所使用的时间。

2.3 去酞化反应

3-甲氧基-7-α-[2-噻吩基）乙酰基]-4-头孢烷酸醋酸苄星盐的制备是一个水解反应，反应过程大致可以看成侧链的酯基水解断裂生成羟基。有些试验中合成方法是化学法，但是化学法存在着污染严重、能耗高等缺点。

3、结论

当前，头孢西丁的合成路线主要有以下几种：第一种是将头霉素当作生产原料，相关人员事先对其羧酸侧链上面的氨基加以修饰，接着再对其四元环进行锈蚀。然而这一类所产生的反应的工艺具有一定的繁琐性，所以一直都无法符合当前工业化生产的需要；第二种是将头孢噻吩酸亦或是钠盐当作原料，事先将7-氨基头孢烷酸（7-ACA）的C3位置上面的侧链进行修饰，接着再对C7位氨基侧链加以修饰；而将头孢噻吩酸亦或是钠盐当作基本原料，首先对C7位氨基侧链进行修饰，接着再对C3的侧链进行修饰，该方式即使不会花费很多的资金，但反应的时间普遍都长些，所以也无法进行工业化大生产。

通过以上内容的论述，可以得知：相关人员所选用的方式，能够将结晶提纯，因此所得到了收率在一定程度上有所提升；倘若使用价格不高的头孢烷酸当做原料和相应的物质进行反应，最终所制成的是头孢噻吩酸；从以往水相反应逐渐变成有机反应，将以往的两个步骤变成一步就能够产生反应，不但将操作流程进行简化，而且也将单步收率加以提升，还减少了生产时间，节约了成本；相关人员通过自制的手段将所得到的次氯酸叔丁酯用NBS进行替换，能够在最大程度上节约成本的浪费。相关人员还通过对头孢烷酸进行合成所应用到实际操作中，将实验中的流程不断优化，从而提升了效率，避免出现副反应的情况，还在一定程度上将生产时间减少，避免相关溶液的排放量，大大节约了生产成本。

相关人员通过路线改进的手段和已经存在的技术之间进行详细对比，有着较多的优势，如操作简便、收率水平高等，能够为工业化生产带来益处，同时也加快了经济发展的脚步，对相关领域的发展有着重要的意义。

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R783.2

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1672-5018（2017）02-032-1