来那度胺联合低剂量地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的成本效用分析

胡善联 路 瑾 封宇飞 徐 鹏

（1复旦大学公共卫生学院 上海 200032；2上海市卫生和健康发展研究中心 上海 200041；3北京大学人民医院北京大学血研所 北京 100044；4北京医院国家老年医学中心药学部 北京 100730；5新基医药信息咨询（上海）有限公司 上海 200001）

来那度胺联合低剂量地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的成本效用分析

胡善联1,2路 瑾3封宇飞4徐 鹏5

（1复旦大学公共卫生学院 上海 200032；2上海市卫生和健康发展研究中心 上海 200041；3北京大学人民医院北京大学血研所 北京 100044；4北京医院国家老年医学中心药学部 北京 100730；5新基医药信息咨询（上海）有限公司 上海 200001）

目的：评估比较来那度胺(瑞复美)联合低剂量的地塞米松（Rd）和硼替佐米联合地塞米松（VD）、硼替佐米联合地塞米松和环磷酰胺（VCD）在国内治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（rrMM）患者的成本效用。方法：采用马尔可夫决策分析模型，模拟Rd、VD和VCD 治疗国内rrMM患者的终生健康效用和直接医疗费用。通过系统文献综述的方式检索国内外2005-2016年期间发表的临床研究，并进行荟萃分析得出3种治疗方案的临床疗效数据作为模型参数赋值。模型中生活质量参数根据国外rrMM患者生命质量数据,并按照中国普通人群生活质量进行校正获得。模型中的直接医疗费用包括药品费，VD和VCD住院给药费用，严重不良反应治疗费用，疾病无进展期的随访费用和疾病进展后的医疗费用。模型中的健康收益和费用均按照年率3%进行贴现。从医疗费用支付者角度，分析计算Rd相对于VD和VCD每增加一个生命质量调整年（quality-adjusted life years,QALYs）所对应的增量成本效用比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER），并进行敏感度分析评估模型参数不确定性对Rd成本效用的影响。结果：根据模拟患者终生未贴现结果，相对于VD和VCD，Rd可延长rrMM患者的无进展生存年(Rd 1.78 vs.VD 0.96 vs.VCD 1.36)和疾病进展后生存年 (Rd 3.80 vs.VD 2.15 vs.VCD 1.12)。贴现后再分析计算Rd相对于VD和VCD的结果，每增加一个QALY对应的ICER值分别为¥121,595和¥117,856,均低于2016 年国内成本效用分析推荐的3倍人均GDP阈值（¥166,920/QALY）。补充分析表明，2017年版国家医保药品目录制定的来那度胺和硼替佐米医保支付标准能够进一步提高Rd 相对VD(ICER：¥80,085)和VCD（ICER：¥80,146)的成本效用。结论：Rd相对于VD和VCD可延长国内rrMM 患者疾病无进展生存期和疾病进展后生存期，并且在当前国内通用成本效用阈值下具有成本效用的优势。

复发或难治性多发性骨髓瘤；来那度胺；硼替佐米；成本效用；中国

1 前言

多发性骨髓瘤在中国的发病率大约为1~2/10万，在血液肿瘤发病率排名中仅次于淋巴瘤[1]。多发性骨髓瘤的主要并发症包括骨病、免疫缺陷、肾功能损伤、贫血、周围神经病变等，对患者及其家庭伤害巨大。经过一次或多次治疗后，疾病往往发展成复发性或难治性多发性骨髓瘤 (refractory or relapsed multiplemyeloma,rrMM)，若得不到控制，会危及生命并导致医疗资源的大量浪费[2]。在新型治疗药物问世之前，rrMM的治疗方案只有常规化疗，患者5年生存率只有30%左右。

在过去的10年中，多发性骨髓瘤治疗发生了很大变化。首先是蛋白酶抑制剂硼替佐米的上市，随后是具有抗肿瘤和免疫调节双重作用机制的来那度胺（瑞复美），显著延长了rrMM患者生存时间[3]。在最近国际杂志上发表的rrMM 临床试验中，来那度胺联合低剂量的地塞米松（Rd）均作为对比方案，体现了Rd方案在rrMM治疗领域中作为标准治疗的地位。另外，Rd方案的口服给药模式可提高rrMM治疗的便捷性和依从性，提高持续治疗的可能性，能够显著改善患者的健康结果。根据国内一项II期临床试验的报告，Rd方案在应答患者中持续给药可以将疾病无进展中位生存时间延长至36月[4]。当时这些治疗方案尚不能享受医保报销，限制了患者用药的可及性。本研究旨在全面评估Rd治疗方案相对于以硼替佐米作为基础的住院治疗方案在rrMM患者中的成本效用，为rrMM的临床和医保决策提供依据。

2 研究方法

本研究从疗效和费用两个维度考虑，通过决策分析模型模拟国内rrMM患者接受Rd、VD以及VCD情况下患者的终生健康效用和直接医疗费用。模型采用马尔可夫模型设计，以月为周期单位，通过疾病无进展生存期(PFS)、疾病进展后生存期(PDS)和死亡三个健康状态模拟患者在三种治疗情况下的终生疾病进展过程。图1为成本效用分析的模型结构。

图1 Rd方案治疗rrMM成本效用分析模型结构。

目前，国内罕见同时报告rrMM患者无进展生存（Progression-Free Survival,PFS)和总生存（Overall Survival,OS)的临床研究。模型中3种治疗方案的疾病进展（月）风险和疾病进展后死亡的风险采用国外发表的随机对照研究报告的数据，不同临床试验结果进行定量荟萃分析，以荟萃分析的结果作为模型赋值，PFS和OS按照生存公式进行估算[5-11]。这些临床试验确定了3种治疗方案在模型中的给药模式，每周期给药剂量、给药频率和给药周期数，以及3种治疗方案导致的严重不良反应的分布情况。模型根据国内来那度胺和硼替佐米现有的患者援助计划设计（即来那度胺：买3周期赠9周期；硼替佐米：买3周期赠6周期）估算3种治疗方案的药品费用。3种治疗方案导致的严重不良反应治疗费用则通过对国内7位临床多发性骨髓瘤治疗专家问卷调查获得，并根据每种不良反应治疗药物的剂量和治疗时间估算不良反应治疗费用。VD和VCD每周期给药的住院费用则参照硼替佐米每周期给药频率估算住院天数，然后按照文献报告多发性骨髓瘤患者平均每天住院非药品费用进行核算[12]。模型中疾病无进展期间每次随访医疗费用按照随访挂号费和实验室检查费用进行核算。疾病进展后每月平均医疗费用的计算来自于一项国内rrMM直接医疗费用回顾性分析[13]。模型中疾病无进展和进展状态下的生命质量估算应用英国一项rrMM生命质量的研究[14]，计算多发性骨髓瘤患者生命质量相对于英国普通人群生命质量的比值，按照对应患者年龄的中国普通人群生命质量[15]校正获得。模型遵循《中国药物经济学评价指南》的建议[16]，对模拟过程中产生的未来健康效用和医疗费用按照年率3%进行贴现。模型中使用参数的基线值和95%可信区间见表1。

根据3种治疗方案下产生的生命质量调整年（Quality-Adjusted Life Years,QALY）和终生直接医疗费用，分别计算Rd相对于VD和VCD每增加一个QALY的增量成本效用比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio,ICER）。按照国内成本效用分析推荐的阈值定义（低于3倍人均国内生产总值GDP/QALY）和国内2016年人均生产总值[17]，计算国内2016年的成本效用阈值为¥166,452/QALY，用于判断Rd相对于VD和VCD治疗国内rrMM患者的成本效用优势。单因素敏感度分析在模型参数95%的可信区间内或者基线值±25%的区间内改变模型参数值，探讨影响Rd成本效用的主要模型参数。概率敏感度分析则通过5,000次蒙特卡罗模拟在疗效和生命质量模型参数Beta分布下Rd的成本效用分布，计算在国内通用的成本效用阈值下Rd相对于VD和VCD的成本效用优势概率。考虑到MM-021[18]和MM-024[4]试验报告国内rrMM患者接受Rd治疗下的PFS，本研究根据两项试验模拟Rd在中国患者中疾病进展风险，并且根据国内评估VD方案的试验结果[19,20]和2017年版国家医保药品目录确定的来那度胺(¥1,101.99/25mg) 和硼替佐米（¥6,116/3.5mg)的支付标准，通过成本效用分析模型进行补充分析，对Rd相对于VD和VCD成本效用基本情况分析的结果进行验证。研究采用Microsoft Excel构建成本效用分析模型和进行成本效用基本情况分析和敏感度分析。

表1 Rd方案成本效用分析模型主要参数总结

3 研究结果

3.1 基本情况分析

3.1.1 Rd vs. VD

在无贴现的情况下，终生模型结果显示Rd治疗rrMM患者获得的平均PFS和OS比VD分别多出9.8个月（PFS：21.4个月vs. 11.6个月）和 29.6个月（OS：67.0个月 vs. 37.4个月）。同时也发现，由于Rd比其他方案延长了PFS和疾病进展后生存期（Progressive Disease Survival,PDS），因此导致Rd治疗下的两种生存期间的医疗费用增加。Rd总体能节约住院给药费用¥23,465。

按照年率3%对QALY和医疗费用贴现后，Rd相对于VD健康效用增加1.18 QALY（2.86 QALY vs. 1.68 QALY)。由此计算的Rd相对于VD每获得一个额外QALY对应的ICER值为¥121,595,更低于2016年国内通用的成本效用阈值，具有成本效用优势。

3.1.2 Rd vs. VCD

在无贴现的情况下，模型结果显示Rd治疗rrMM患者获得的平均PFS比VCD方案多出5.1个月（PFS:21.4个月vs. 16.3个月）。由于Rd比其他方案延长了PFS和疾病进展后生存期，因此接受Rd治疗的患者两种生存期间的医疗费用有所增加。Rd总体能节约¥25,211住院给药费用。

按照年率3%对健康效用和医疗费用进行贴现后，Rd相对于VCD健康效用多出1.45 QALY（2.86 QALY vs. 1.41 QALY)。由此计算的Rd相对于VCD每获得1个额外QALY对应的ICER值为¥117,856，低于2016年国内的通用成本效用阈值，具有成本效用优势。Rd 相对于VD和VCD贴现后的基本情况分析结果见表2。

表2 Rd方案相对于VD方案和VCD方案成本效用贴现后基本情况分析结果

3.2 单因素敏感度分析

本研究通过模型参数的95%可信区间或者是在其基线值上下浮动25%的区间进行单因素敏感度分析，评估由于模型参数不确定性对成本效用分析的影响。

3.2.1 Rd vs. VD

单因素敏感度分析表明，Rd相对于VD的成本效用最敏感的模型参数是接受Rd治疗的rrMM患者疾病进展后的月死亡风险。该参数在其95%可信区间内变化，能将Rd相对于VD的ICER/QALY值，从¥105,812增加到¥228,756（改变幅度为¥122,944）,体现Rd治疗效果的降低导致Rd成本效用优势降低，符合模型结构逻辑。VD的临床疗效参数，包括疾病进展月风险和疾病进展后的月死亡风险，在95%可信区间改变导致Rd相对于VD的ICER/QALY值，分别降低¥16,737和¥21,195,表明VD疗效的降低将造成Rd成本效用优势增强。其他影响Rd成本效用的主要模型参数包括疾病进展后每月的治疗费用（ICER/QALY变化幅度：¥23,052）和贴现率（ICER/QALY变化幅度：¥7,208）。

3.2.2 Rd vs. VCD

由于VD和VCD具有高度相似的临床效果和直接医疗费用，Rd相对于VCD成本效用单因素敏感度分析的结果与Rd相对于VD成本效用单因素敏感度分析结果高度一致。在模型临床疗效参数中，接受 Rd方案治疗rrMM患者疾病进展后的月死亡风险对Rd方案成本效用影响最大，在其95%可信区间内改变导致ICER/QALY 改变幅度为¥67,137。其他对Rd方案成本效用影响较大的参数还包括接受VCD治疗患者疾病进展的风险，接受VCD治疗患者疾病进展后月死亡风险，疾病进展后每月医疗费用和贴现率。这些参数改变Rd相对于VCD的ICER/QALY的幅度分别为¥51,575、¥14,105、¥31,930、¥5,724。

3.3 概率敏感度分析

根据概率敏感度分析产生的5,000次成本效用分析结果，Rd相对于VD的ICER/QALY的中位值为¥138,037，95% 可信区间为（¥102,371，¥358,357），其中73.7%的模拟产生的成本效用结果低于国内通用成本效用阈值。Rd相对于VCD的成本效用概率敏感度分析模拟的5,000次ICER/QALY的中位值为¥124,650，95%可信区间为（¥96,779，¥277,707）,其中84.3%模拟结果低于国内通用成本效用阈值。

3.4 补充分析

基于国内rrMM患者的MM-021试验结果表明[18]，Rd疾病控制率高达94.7%。MM-024试验[4]观察了MM-021中获得应答后继续服用Rd的患者的疾病无进展生存时间中位值高达36个月，证实了Rd口服药物模式治疗可以更好地满足患者的治疗需求，获得更多的生存时间。但是这两项试验均没有随访患者足够长时间，没有报告患者的中位OS，无法估算疾病进展后的死亡风险。因此，本研究成本效用分析模型采用国外随机对照试验获得模型评估的三种治疗方案中位PFS和OS，进行基本情况分析。为了进一步体现Rd和VD在国内患者中的真实健康效用，本研究又通过补充分析，按照国内试验报告的中位PFS估算Rd和VD两种治疗方案下的疾病进展风险，通过成本效用分析模型估算发现，接受Rd治疗的患者比接受VD治疗的患者获得更多贴现后的健康效用（3.06 QALY vs. 1.58 QALY)。同时，按照2017年版国家医保药品目录确定的支付标准核算接受Rd和VD治疗的患者贴现后终生医疗费用差距降低（¥334,824 vs. ¥216,106)，由此计算的Rd相对于VD在国内患者中每获得1QALY需要的费用值为¥80,085,小于前述基本情况分析的结果，说明国家医保谈判对来那度胺和硼替佐米的价格调整，能够进一步提升Rd治疗rrMM的成本效用。由于缺乏VCD治疗方案在国内的临床效果数据，Rd相对于VCD的补充分析只对来那度胺和硼替佐米的药品费用按照国家医保谈判的支付标准进行更新计算，也证实Rd相对于VCD的成本效用（ICER值为¥80,146)比基本情况分析结果得到进一步提高。

4 讨论

本研究是国内首次评估口服Rd相对于住院给药的VD和VCD在rrMM患者中的健康效用和直接医疗费用，通过成本效用分析进一步表明Rd治疗rrMM能够大幅度延长患者PFS和PDS，在当前国内通用的成本效用阈值下具有明显成本效用优势。

在过去的近十年中，Rd在rrMM患者中的临床疗效不断得到验证。最近的国内外大型临床研究更倾向以Rd作为标准治疗对比，评估以Rd为基础联合其他新型治疗药物的治疗方案[6,7]，充分体现了国际rrMM治疗领域对Rd的认可。作为口服药物，Rd方案的另外一个优势是口服方便，适合持续治疗，巩固和维持治疗效果。本研究分别采用国内外临床数据，同时从疗效和费用两个维度评估了Rd的成本效用优势。研究者通过文献综述检索发现，国外关于来那度胺在治疗rrMM的成本效用研究和本研究结果高度相似。譬如，一项评估Rd相对于硼替佐米的成本效用研究[21]报告的Rd在挪威患者中的健康效用为2.95 QALY和本研究成本效用分果估算Rd的健康效用为2.86 QALY几乎相同，每QALY值低于当地的成本效用阈值，具有成本效用优势。国外研究也证实Rd相对于硼替佐米在葡萄牙[22]、韩国[23]、英国[24]和希腊[25]均具有成本效用优势。

单因素敏感度分析发现接受治疗的患者疾病进展后的死亡风险对成本效用分析的结果影响较大，考虑到治疗方案疾病进展后的死亡率根据国外临床试验估算，未来国内临床研究需要坚持对接受治疗的rrMM患者的随访，获得患者中位OS数据，进一步提高成本效用分析结果在国内的代表性，进一步降低模型参数的不确定性。由于部分数据的缺乏，研究中不可避免地使用了折衷的方法和假设构建成本效用分析模型，可能会对分析产生较大影响，因此在结果的解读中需要注意。譬如，由于缺乏3种治疗方案疗效直接比较研究，用于模型疗效参数估算的临床试验患者基线存在或多或少的差异，势必对患者生存获益产生影响。模型中的直接医疗费用数据主要通过假设、问卷调查或国内多发性骨髓瘤费用研究的文献进行估算，以后需要真实世界研究对模型中的数据参数进行验证。最后，模型假设3种方案疾病进展后的治疗没有区别，实际治疗中疾病进展后可能出现方案互换的情况，Rd方案疾病进展后使用VD或者VCD治疗的药品费用会偏低，可能会导致模型中Rd方案总直接医疗费用高估，从而导致低估了Rd的成本效用的优势。

为了进一步体现Rd和VD在国内患者中的真实健康收益，以及最近国家医保谈判对Rd成本效用分析结果的影响，本研究按照国内试验报告的中位PFS估算RD和VD两种治疗方案下的疾病进展风险，结合2017年版国家医保药品目录确定的来那度胺和硼替佐米支付标准进行补充分析，进一步验证Rd的成本效用。通过补充分析估算，Rd相对于VD在模型中增加的QALY多于基本情况分析的结果（1.48 QALY vs. 1.17 QALY)。同时，国家医保目录来那度胺谈判价格下降幅度大于硼替佐米(60.70% vs. 55.14%)，进一步缩小Rd和VD治疗下的医疗费用差距，因此，补充分析中Rd 相对VD的成本效用比基本情况分析更加具有优势(¥80,085 vs. ¥121,595)。补充分析同样证实在国家医保支付标准下，Rd相对于VCD的成本效用也得到进一步的提高。

未来的研究应设法去量化Rd口服治疗模式给患者和患者家庭带来的便利，口服治疗方案不需要过多的住院治疗，从而节省了医护人员时间，节约了医院医疗资源。医保决策中应考虑Rd口服治疗为患者及家庭节省费用的情况。由于国内各地经济状况差距较大，经济发达地区通常具有较高的支付能力和成本效用的阈值，因此Rd治疗rrMM在国内中高收入城市或地区的成本效用优势应该更为显著。

综上所述，本研究在当前国内rrMM临床和费用研究的基础上，通过合理的假设构建了一个完整的成本效用分析模型，模拟了国内rrMM患者接受Rd、VD和VCD治疗的终生健康效用和直接医疗费用。相对于其他治疗方案，Rd方案能较大幅度延长患者疾病无进展生存期和疾病进展后生存期，在国内通用成本效用阈值下具有成本效用优势,此外2017年版国家医保药品目录确定的来那度胺和硼替佐米的支付标准在实施后能够进一步提高国内Rd治疗rrMM的成本效用。考虑到疾病进展后的治疗方案存在不确定性因素，Rd治疗rrMM的成本效用优势存在被低估的可能，有待于未来的研究进一步证实。

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（责任编辑：刘允海 王琼洋）

Cost-effectiveness Analysis of Lenalidomide Combined with Low-dose Dexamethasone in the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

Hu Shanlian1,2,Lu Jin3,Feng Yufei4,Xu Peng5(1School of Public Health,Fudan University,Shanghai,200041;2Shanghai Health Development Research Center,Shanghai,200032;3Peking University People's Hospital,Institute of Hematology,Peking University,Beijing,100044;4Beijing Hospital,National Geriatrics Center,Pharmacy Department,Beijing,100730;5Celgene Medical Information Consulting Co.,Ltd.,Shanghai,200001)

Objectives: To assess the cost-effectiveness of Rd relative to bortezomib/dexamethasone (VD)and bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone(VCD) for rrMM in Chinese patients. Methods: A Markov-based decision analytic model was constructed to simulate lifetime health benef ts and direct medical costs associated with Rd,VD and VCD. A systematic literature review was conducted (in both Chinese and English databases,from 2005 to 2016) to obtain eff cacy data of the three treatment regimens. Published quality of life data was adapted to Chinese rrMM patients with health utility adjustment. The model took into account (i) drug acquisition costs,(ii)treatment administration costs,(iii) serious adverse events management costs,and (iv) rrMM management costs for progression-free disease and progressive disease. Quality-adjusted life years (QALY) and direct medical costs in the model were discounted at 3% per annum. The model did not take into account the benef ts associated with oral administration of Rd. Base case scenario calculated incremental cost-effectiveness ratio (ICER) per QALY for Rd relative to VD and VCD,respectively from the Chinese healthcare payer’s perspective. Sensitivity analyses assessed the impact of the model uncertainty on the cost-effectiveness of Rd. Results: Based on the model simulation without discounting survival outcomes,Rd could obtain more average progression-free survival years (1.78 vs. 0.96 vs. 1.36)and progressive disease survival years (3.80 vs. 2.15 vs. 1.12) than VD and VCD. Rd was associated with more discounted QALYs (2.86 vs. 1.68 vs. 1.41) and higher discounted lifetime medical costs (¥414,353 vs. ¥271,568 vs.¥ 243,389) than both VD and VCD. The ICERs per additional QALY for Rd relative to VD (¥121,595) and VCD(¥117,856) were lower than the cost-effectiveness threshold of China in 2016 (three times of estimated 2016 China GDP per capita: ¥166,920/QALY). The cost-effectiveness of Rd relative to VD and VCD was mainly driven by the mortality risk associated with the progressive disease after the treatment. Supplemental analysis suggested that the cost-effectiveness of Rd relative to VD (ICER: ¥80,085) and VCD (ICER: ¥80,146) was further improved using the newly released reimbursed prices of lenalidomide and bortezomib. Conclusions: The local data-based health economic model estimates that Rd could gain longer progression-free survival and progressive disease survival with acceptable cost-effectiveness,when compared to VD and VCD in Chinese rrMM patients from the perspective of health care payers in China.

relapsed or refractory multiple myeloma,lenalidomide,bortezomib,cost-effectiveness analysis,China

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2017）9-51-7

10.19546/j.issn.1674-3830.2017.9.011

2017-8-21

胡善联，复旦大学公共卫生学院教授，上海市卫生和健康发展研究中心首席顾问，主要研究方向：卫生经济学、药物经济学、卫生政策研究。