肺炎伴甲状腺亢进患者发生DRESS1例

金华良 王利民 叶健

●病例报告

肺炎伴甲状腺亢进患者发生DRESS1例

金华良 王利民 叶健

药物疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状综合征（drugrashwitheosinophiliaand systemicsymptom,DRESS）是一种严重的药物不良反应，表现为泛发的皮丘疹、发热、血液学异常及内脏损害[1]。DRESS最常见的内脏损害表现为肝炎，其它脏器如肾脏、肺累及相对少见。甲硫咪唑临床常用于甲状腺功能亢进（简称甲亢）治疗，发生过敏性皮肤反应很常见（瘙痒症、皮疹或风疹），但这些皮肤反应大部分是轻微的，很少有报道发生DRESS。现报道1例肺炎伴甲亢患者治疗中出现DRESS的临床资料和诊治体会。患者 男，78岁。因“反复咳嗽、咳痰50d，加重伴发热10d”入院。患者50d前无明显诱因下出现咳嗽、咳痰，当时无发热、畏寒，外院肺部CT检查提示“右肺散在感染灶”，血常规示：WBC19.8×109/L，经头孢曲松（1g,2次/d）抗感染后症状好转。10d前患者出现发热，外院复查肺部CT提示双肺病灶范围较前扩大。既往体健，否认药物过敏史。入院体检：体温37.4℃，呼吸20次/min，血压110/70mmHg，脉搏80次/min。两下肺闻及湿性啰音。心律齐，各瓣膜未闻及病理性杂音。肝脾肋下未触及，神经系统检查未见异常反射。实验室检查示：WBC7.2×109/L，中性粒细胞78.2%，嗜酸性粒细胞2.6%，C反应蛋白103mg/L。肝肾功能：AST16U/L，ALT 10U/L，肌酐：0.67mg/dl。甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）：12.43pmol/L，游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）：65.05pmol/L，促甲状腺激素（TSH）：＜0.008mU/L，提示患者存在甲亢。血培养、尿常规、病毒性肝炎、疱疹病毒、HIV及EB病毒均阴性。抗核抗体及甲状腺抗体均为阴性。腹部B超及心电图检查无显著异常。

图1 天给予哌拉西林舒巴坦；第8天因甲亢加用赛治，共用6d；第9天停用哌拉西林舒巴坦，改为美罗培南，第10天加用利奈唑安）。

根据患者的临床表现及肺部CT，首先考虑该患者为社区获得性肺炎。故入院第1天开始予以静脉滴注哌拉西林舒巴坦（商品名：益坦，5g，3次/d，哈药集团制药总厂，批号：AA707051F2）治疗，但复查肺部CT提示两下肺渗出影较前增大，但患者体温平稳，入院第6天血常规示：WBC12.1×109/L，中性粒细胞76.5%，嗜酸性粒细胞8.3%，C反应蛋白10mg/L，继续哌拉西林舒巴坦抗感染。同时因患者存在甲亢，予第8天给予甲巯咪唑（商品名：赛治片15mg，1次/d，德国默克公司，批号：221723）口服。但患者在第8天行支气管镜检查后出现发热，急查血常规示WBC 20×109/L，中性粒细胞73.3%，淋巴细胞7.3%，嗜酸性粒细胞15.3%，C反应蛋白51mg/L，降钙素原2.22ng/ml。故而在第9天将抗生素调整为美罗培南（1g，3次/d）。但患者仍有持续高热，复查血常规：WBC升至28.2×109/L，中性粒细胞63%，淋巴细胞10.5%，嗜酸性粒细胞22.7%，C反应蛋白38mg/L。考虑尚未覆盖耐药阳性菌，予第11天加用利奈唑胺（0.6g，2次/d）抗感染（商品名：斯沃，美国辉瑞制药公司，批号：16K01U01，图1）。而在第12天，患者躯干及四肢突发泛发性斑丘疹（插页图2），并出现肉眼血尿。实验室检查：嗜酸性粒细胞增加至22.7%，PLT减少至113× 109/L，肌酐增加至2.91mg/dl，但肝功能基本正常。因赛治可引起严重的过敏性皮肤病，故于第13天停用。患者病情危重，经科室讨论后，认为参照RegiSCAR标准[2]，需考虑患者为DRESS，故第14天予甲强龙40mg，1次/d，静脉滴注。经治疗后患者体温下降，但于第16天复查肺部CT提示两下肺仍有大片实变影，故行CT引导下肺穿刺及组织培养。肺穿刺病理提示：间质纤维增生，嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，灶性肉芽结节形成，PAS（-），抗酸（-）（插页图3）。肺组织培养找到恶臭假单胞菌及粪肠球菌（对所用抗生素均敏感）。经抗感染及糖皮质激素治疗后患者病情逐渐好转，故逐渐减少激素剂量，于第34天病情好转出院，最终于6周后停用激素。讨论 DRESS有多种诊断标准，最早是由1996年Bocquet等提出[3]，现在主要参照2006年日本药物评议小组诊断标准[4]和2007年欧洲严重皮肤不良反应登记处（RegiSCAR）的诊断标准（表1）。本例患者完全符合RegiSCAR的7条标准及Bocquet等提出的3条标准，尽管只符合日本标准的第3、4、5、6条，综合上述情况，该患者考虑为DRESS。

由于患者在发生DRESS之前，已使用多种可疑药物，包括：哌拉西林舒巴坦、美罗培南、利奈唑胺及赛治，故而弄清哪种药物诱发了DRESS较为复杂。该患者入院后使用哌拉西林舒巴坦8d，嗜酸性粒细胞比例在入院第 6天已有所上升（8.3%），但当时患者无发热，亦无肝肾功能异常等,更为关键是患者停用哌拉西林舒巴坦4d后发生了DRESS，故哌拉西林舒巴坦导致DRESS在本病例中依据不足。既往已有报道美罗培南和利奈唑胺可引发DRESS[5-6]，但通常在药物使用1周左右后发生。然而该患者发生DRESS时，使用美罗培南或利奈唑胺不超过2d。并且在DRESS发生后，该两种抗生素仍使用长达2周，直至患者临床症状缓解。因此，本患者可排除因美罗培南或利奈唑胺诱发DRESS。赛治予第8天使用，在患者发生DRESS前已使用5d，在该药应用期间，患者嗜酸性粒细胞呈进行性增加，同时伴发热，肌酐水平显著升高。而停用赛治后，患者体温、嗜酸性粒细胞及肌酐水平逐渐恢复正常（图1）。因此根据赛治使用时间与嗜酸性细胞升高，体温及肾功能损害之间的关系，笔者考虑该患者正是由于赛治诱发了DRESS。

本患者入院前已存在肺炎，经院外常规抗感染疗效不佳，后CT检查提示病灶进展，经肺穿刺组织培养找到恶臭假单胞菌及粪肠球菌。此两种细菌可作为人类咽部的正常菌群，也是少见的条件致病菌。该患者为老年男性，可能由于误吸口咽部的条件致病菌导致肺炎。总之，患者细菌性肺炎病理诊断明确。

既往研究认为肝脏是DRESS综合征最常见的内脏受累器官，但肾、肺和心均可累及，可导致间质性肾病，间质性肺炎，心包炎以及心肌炎[7]。有意思的是，本患者无明显肝功能异常，但出现肉眼血尿，肌酐显著升高，表明存在肾功能损害。而肺组织病理证实了细菌性肺炎，同时又提示间质纤维增生，嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，灶性肉芽结节形成。说明患者由于发生了DRESS，导致肺部病灶在细菌性肺炎基础上产生后续病变。本DRESS病例特殊之处在于该患者内脏受累不表现为常见的肝功能损害，而以肾功能异常为主要表现，更严重的是在细菌性肺炎的病理基础上，发生间质纤维增生，嗜酸性细胞增加，提示本病例中DRESS可能也累及了肺脏。

停用可疑药物是目前最有效治疗DRESS的方法。T淋巴细胞在DRESS中发挥重要作用，其可通过分泌IL-5趋化嗜酸性粒细胞聚集[8]。而DRESS内脏受累时，即主要表现为IL-5介导的嗜酸性粒细胞浸润，此时推荐全身性糖皮质激素抗炎治疗[9]。本患者在停用赛治及使用激素后，症状迅速改善。然而目前尚缺乏严谨的临床试验，治疗DRESS激素最佳剂量及使用时间尚未明确，仍有待进一步临床研究。

表1 DRESS的诊断标准

[1]Cacoub P,Musette P,Descamps V,et al. The DRESS syndrome:a literature review[J].Am J Med,2011,124:588-597.

[2]Kardaun S H,Sidoroff A,Valeyrie-Allanore L,et al.Variability in the clinical pattern of cutaneous sid e-effects of drug s with systemic symp toms:does a DRESS synd rome really exist?[J].Br J Dermatol，2007，156:609-611.

[3]Bocquet H,Bagot M,Roujeau J C. Drug-ind uced p seud olymphoma and drug hypersensitivity synd rome(Drug Rash with Eosinop hilia and Systemic Symp toms:DRESS)[J].Semin Cutan Med Surg,1996,15:25.

[4]Shiohara T,Iijima M,Ikezawa Z,et al. The diagnosis of a DRESS syndrome has b een sufficiently estab lished on the b asis oftyp icalclinicalfeatures and viralreactivations[J].Br J Dermatol,2007,156: 1083-1084.

[5]Prados-Castano M,Pinero-Saavedra M,Leguisamo-Milla S,et al.DRESS syndrome ind uced b y meropenem[J]. Allergol Immunop athol(Mad r),2015,43: 233-235.

[6]Savard S,Desmeules S,Riopel J,et al. Linezolid-associated acute interstitial nephritis and drug rash with eosinop hilia and systemic symptoms(DRESS)syndrome[J].Am J Kidney Dis,2009,54: e17-20.

[7]Criado P R,AvanciniJ,SantiC G,et al. Drug reaction with eosinop hilia and systemic symp toms(DRESS):a complex interaction ofdrug s,viruses and the immune system[J].Isr Med Assoc J,2012, 14:577-582.

[8]Choquet-Kastylevsky G,Intrator L, Chenal C,et al.Increased levels of interleukin 5 are associated with the generation of eosinophilia in drug-induced hyp ersensitivity syndrome[J].Br J Dermatol,1998,139:1026-1032.

[9]Tas S,Simonart T.Management of d rug rash with eosinophilia and systemic symptoms(DRESS synd rome)an upd ate [J].Dermatolog y,2003,206:353-356.

2016-12-23）

（本文编辑：马雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017. 39.17.2016-2183

浙江省医药卫生科技项目（2014KYA170）

310006杭州市第一人民医院/南京医科大学附属杭州医院呼吸科

叶健，E-mail：yejianchi@ 126.com