瑞舒伐他汀对急性缺血性卒中伴HBsAg阳性患者肝功能的影响

杨红燕

(海门市人民医院神经内科，江苏 海门 226100)

瑞舒伐他汀对急性缺血性卒中伴HBsAg阳性患者肝功能的影响

杨红燕

(海门市人民医院神经内科，江苏 海门 226100)

目的 探讨急性缺血性卒中伴HBsAg阳性患者服用他汀药物对肝功能的影响。方法 急性缺血性卒中患者78例，根据HBsAg是否阳性分成2组，观察组:急性缺血性卒中HBsAg阳性41例，对照组:急性缺血性卒中HBsAg阴性患者37例。两组患者规律性服用常规剂量的瑞舒伐他汀钙，比较服药前及服药后4周，3个月的肝功能的变化。结果 随访3个月，发生孤立性肝酶轻度升高观察组2例，对照组1例，2组肝功能比较差异无统计学意义(P﹥0.05)。结论 HBsAg阳性的急性缺血性卒中患者服用他汀药物，出现肝功能损害的可能性没有显著增加。

急性缺血性卒中；瑞舒伐他汀；HBsAg阳性；肝功能

我们已经进入了“他汀”时代，现在降低胆固醇离不开他汀，防治心血管疾病也离不开他汀[1]。他汀类药物治疗是缺血性卒中二级预防的主要措施之一[2]，其疗效也得到了广泛认可[3-4]。然而服用他汀治疗中少数患者可能会出现血清丙氨酸氨基转移酶ALT和(或)天冬氨酸氨基转移酶AST升高。在大样本临床试验中其发生率1%～3%，多数患者仅表现为轻度升高，不超过正常上限(ULN)的3倍。少数情况下肝转氨酶可急剧升高，一旦发生肝功能衰竭，患者病死率可达10%～50%[5]。我国为乙肝感染的高流行区，携带乙肝病毒的急性缺血性卒中患者大量存在，这类患者服用他汀药物是否安全，目前的临床研究鲜有报道。2014年4月—2015年12月，我院收治急性缺血性卒中患者78例，本研究探讨急性缺血性卒中伴HBsAg阳性患者服用他汀药物，短期内对肝功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料

急性缺血性卒中住院患者78例。根据HBsAg是否阳性分成2组，观察组:急性缺血性卒中HBsAg阳性41例，男28例，女13例，年龄45～78岁，平均年龄(64.5±12.5)岁。对照组:急性缺血性卒中HBsAg阴性患者37例。男26例，女11例，年龄44～77岁，平均年龄(65.3±11.5)岁 。入选标准：(1)符合中华医学会神经病学分会2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南[6]，起病时间超过6小时，在7天内，经头CT或MRI证实的患者；(2)HBsAg阳性患者符合乙肝病毒携带者的诊断标准[7]；(3)既往无乙型肝炎，肝硬化病史。(4)治疗前2周内未服用调脂药物患者。排除标准：(1)患恶性肿瘤，血液病或严重脏器功能损害或疾病；(2)既往有脑出血病史患者；(3)活动性肝病，失代偿性肝硬化及急性肝衰竭；(4)不明原因转氨酶持续升高和任何原因血清转氨酶升高超过ULN的3倍患者。

1.2研究方法

根据HBsAg是否阳性分成2组，观察组：急性缺血性卒中伴HBsAg阳性患者，对照组：急性缺血性卒中伴HBsAg阴性患者。分析患者性别、年龄；询问既往史如高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、房颤、有无乙肝病史，既往有无缺血性卒中等信息。吸烟及饮酒史(本研究中吸烟定义为每天吸卷烟1支以上，连续1年以上者。饮酒定义为每周男性饮用白酒超过500 g，女性超过350 g，持续5年以上。记录入院时化验的乙肝二对半、血常规、肝功能、血脂各项指标(甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇)、肌酸激酶等，完善消化道超声、心电图、胸片、头CT或MRI等辅助检查。患者入组后按照中华医学会神经病学分会2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南[6]2组患者均规律服用常规量瑞舒伐他汀钙(阿斯利康制药有限公司生产，商品名：可定)10 mg，每晚睡前1次，于服药前，服药后4周及3个月复查肝功能、乙肝两对半等。根据病情给予口服阿司匹林肠溶片或氯吡格雷抗血小板聚集，控制血糖，控制血压，防治并发症，活血，脑保护及对症等治疗。

1.3评价标准

孤立性肝酶增高：(1)轻度增高定义为患者测得转氨酶值在1～3倍正常值上限之内。(2)显著增高定义为转氨酶大于3倍正常值上限，作为停用他汀类药物的标准。

1.4统计学方法

2 结 果

2.1急性缺血性卒中78例临床资料比较

两组患者在高血压、糖尿病、血脂异常、冠状动脉粥样硬化性心脏病、房颤、吸烟及饮酒等方面比较差异均无统计学意义(P﹥0.05)，见表1。

表1 两组缺血性卒中患者临床资料比较[n(%)]

2.2两组ALT、AST、T-BIL肝功能比较

无论HBsAg阳性还是阴性患者肝功能均为正常。两组差异均无统计学意义(P﹥0.05)。见表2。

表2 两组缺血性卒中患者肝功能比较(例

注：ALT ：丙氨酸氨基转移酶；AST ：天冬氨酸氨基转移酶；T-BIL ：总胆红素。

2.3两组瑞舒伐他汀钙治疗后肝功能比较

(1)观察组HBVM(乙肝病毒标志物)模式，41例血清乙肝二对半，HBsAg、抗-HBs、抗-HBc 3项均阳性有8例。单项HBsAg阳性有26例。HBsAg、抗-HBc2项阳性7例。(2)对照组HBVM(乙肝病毒标志物)模式，37例HBsAg、抗-HBs、抗-HBc均为阴性。全部患者消化道超声未见肝纤维化、肝硬化、脾肿大、腹水等活动性肝病表现。

2.4两组患者服用瑞舒伐他汀钙药物后4周，3个月与治疗前比较，ALT、AST、TB、DB差异均无统计学意义(P﹥0.05)，见表3。治疗后4周，观察组中发生2例孤立性肝酶轻度升高，对照组中发生1例孤立性肝酶轻度升高，ALT升高(50～90 U/L)，无超过正常上限3倍。3例患者在密切监测肝功能情况下，继续服用常规量瑞舒伐他汀钙，随访至3月，复查肝功能，转氨酶均恢复正常。

表3 两组瑞舒伐他汀钙治疗前后肝功能比较

3 讨 论

缺血性卒中目前已成为我国人口死亡和致残的第一位原因，疾病危害不言而喻。由于他汀类药物对血管疾病具有无可争辩的获益，已经成为应用最广泛的缺血性卒中二级预防类药物，基于目前发布的《他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识》相关推荐，他汀药物已常规应用于缺血性卒中急性期治疗及一级、二级预防[7]。然而，中国患者使用他汀后的不良反应显著多于欧洲患者；中国患者肌病或肝酶升高发生率是欧洲患者10倍，且程度也更严重[8]。而中国又是乙肝大国，2006年全国人群乙肝血清学调查结果显示，一般人群乙肝表面抗原(HBsAg)流行率为7.18%[9]，据此推算，全国约有9300万HBV感染者，其中慢性乙肝患者约2000万例[10]。ALT正常的乙肝携带者中有相当一部分患者存在明显的肝脏炎症及纤维化需引起注意[11]。江苏省海门市是乙肝流行区，乙肝感染阳性率高于国内其他地区，故选择本地区的人群进行研究显得尤为有意义[12]。

瑞舒伐他汀钙是目前证实降脂效果最强的他汀类药物[13]，但其安全性也是神经科医师所关心的问题。他汀降低胆固醇的作用特点：小剂量大作用，剂量倍增却不能带来相应的疗效倍增，反而增加药物的毒副作用。因此本研究选用常规剂量10 mg/日一次的瑞舒他汀钙，来观察其安全性的问题。本组急性缺血性卒中住院78例随访3个月后，研究发现2组的肝功能在服药后4周，3个月与服药前无统计学的意义。78例患者中发生孤立性肝酶轻度升高共有3例(观察组2例，对照组1例)，在密切监测肝功能的情况下，继续服用常规量的瑞舒伐他汀钙，至3个月时复查肝功能，3例患者均已恢复正常。

一般认为单纯性肝转氨酶轻度升高，不是肝损害的特异性指标，但若同时出现乳酸脱氢酶或胆红素升高甚至凝血机制异常，则提示肝脏发生器质性损害[14]。研究发现氟他汀不仅能抑制丙肝患者丙肝病毒复制[15]，还能对ALT异常有改善作用。对肝硬化伴门静脉高压患者，辛伐他汀能改善门静脉压力，增加肝脏灌注。故对于稳定性乙肝及丙肝患者，他汀类药物并非禁忌药[15]。本研究显示，服用他汀类药物的急性缺血性卒中患者是否发生肝功能损害与HBsAg状态无关。

导致他汀产生副作用的因素有很多，内在因素包括：(1)年龄大于80岁；(2)女性；(3)亚裔；(4)既往存在肝病；(5)既往存在肾病；(6)既往存在没有治疗的甲状腺功能低下；(7)基因多态——调节肝细胞色素酶通路的基因等。外源性因素(或可改变因素)包括：(1)大剂量他汀；(2)大量饮酒；(3)药物相互作用，如吉非罗齐，红霉素，阿奇霉素等大环内酯类抗生素，蛋白酶抑制剂等；(4)过量运动；(5)喝太多葡萄柚汁[16]。

本组研究表明他汀类药物对肝脏的损害与HBsAg状态无明确关联，故临床上不必担心他汀对急性缺血性卒中伴HBsAg阳性患者产生肝功能损害，而放弃合理的他汀治疗。在缺血性脑卒中的一级和二级防治中，他汀类药物的临床地位无可替代，应正确对待他汀的安全性问题，既要重视又不过分恐惧，充分发挥他汀类药物的临床作用。对急性缺血性卒中患者，虽HBsAg阳性但肝功能正常的乙肝病毒携带者，我们仍可使用他汀治疗，但尽量避免剂量过大。并应劝阻患者最好不要饮酒，避免联合使用吉非罗齐，红霉素，阿奇霉素等大环内酯类抗生素，蛋白酶抑制剂等，患者避免过量运动，保持充分休息等。同时仍需要定期检测肝功能等指标。

本研究的不足之处在于，入选的患者数量有限，随访时间短，他汀类药物单一等，故他汀类药物在这类患者的安全性还有待更多的大规模临床研究来证实。

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The effect of rosuvastatin on liver function in patients withacute ischemic stroke and HBsAg-positive

YANG Hong-yan

(Dept. of Neurology,Haimen People's Hospital, Jiangsu 226100, China)

Objectives: To investigate the effect of statins on liver function in patients with acute ischemic stroke and HBsAg-positive. Methods: Seventy-eight patients with acute ischemic stroke were divided into two groups according to the positive or negative HBsAg, with 41 cases of HBsAg-positive patients with acute ischemic stroke in the observation group and 37 cases of HBsAg-negative patients with acute ischemic stroke in the control group. Two groups of patients were given regular doses of rosuvastatin calcium routinely, and the changes of liver function were compared 4 weeks and 3 months before and after treatment. Results:All the patients were available for 3 months follow-up and there was a slight increase of liver enzymes in the patients of the observation group with a total of 2 cases, while the control group had only 1 case, and there was no significant difference in liver function between the two groups(P>0.05). Conclusion: There is no significant increase in the risk of liver damage in HBsAg-positive patients with acute ischemic stroke who receive statins.

acute ischemic stroke;rosuvastatin;HBsAg-positive;liver function

杨红燕(1975—)，女，江苏海门人，副主任医师，本科，主要从事脑血管病的防治及头晕眩晕的诊治工作。

R743

：A

：1004-7115(2017)09-01011-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2017.09.017

2017-06-16)

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