性别对核黄素片剂消除速率常数及生物利用度的影响

李进霞，刘 宏，张慧芝，闫燕艳，孙树茂，王 佳，谷 艳，李 吉

（山西大同大学医学院，山西大同037009）

性别对核黄素片剂消除速率常数及生物利用度的影响

李进霞，刘 宏，张慧芝，闫燕艳，孙树茂，王 佳，谷 艳，李 吉

（山西大同大学医学院，山西大同037009）

目的探讨性别对核黄素片剂药物动力学的影响。方法采用尿药法测定核黄素片剂在28位志愿者体内的消除速率常数及生物利用度。结果男性体内核黄素片剂的消除速率常数为0.518 4，女性体内核黄素片剂的消除速率常数为0.287 2。核黄素片剂在男性体内的生物利用度为55.86%，在女性体内的生物利用度为38.46%。结论不同性别影响核黄素片剂在体内的药物动力学过程。

核黄素片；消除速率常数；生物利用度

核黄素即维生素B2，分子式C17H20N4O6,结构式为7,8-二甲基-10-（1’-D-核糖基）-异咯嗪（见图1），是水溶性维生素。可溶于氯化钠溶液，易溶于稀的氢氧化钠溶液；在碱性溶液中易溶解，在强酸溶液中稳定；耐热，耐氧化；光照及紫外照射易引起不可逆的分解。

核黄素为体内黄酶类辅基的组成部分，参与机体生物氧化代谢过程及能量代谢过程；维持皮肤黏膜的完整性；参与药物代谢过程、视觉感光过程和抗氧化过程；影响红细胞的生成和肾上腺素的生成。核黄素在医药方面也得到了广泛的应用；如用于放射性黏膜炎，核黄素缺乏间接地消弱机体的抗氧化功能，而补充核黄素则可增加机体的抗氧化功能，很好地预防黏膜炎和口腔溃疡，提高放疗、化疗患者的耐受力[1-2]；用于治疗小儿腹泻，使胃肠黏膜细胞得到快速修复，从而使其吸收和分泌功能恢复正常[3-4]；用于预防血源性医院感染[5-8]；还可用于烧伤[9-10]，心血管等疾病[11-13]。近年来，核黄素还用于偏头痛以及预防癌症等方面。

本文研究了核黄素片剂在不同人体内的药动学过程，结果表明，性别对核黄素的消除速率常数及生物利用度均具有明显的影响。为指导临床根据不同性别建立个体化给药方案提供理论依据，便于临床合理化应用。

1 材料及方法

1.1 仪器及试剂

752N紫外可见分光光度计、荧光比色器（上海仪电分析仪器有限公司）；核黄素片（5mg/片，上海源叶生物科技有限公司）；核黄素标准粉末（上海源叶生物科技有限公司，纯度≥99%）；二亚硫酸钠，冰醋酸均为分析纯。

1.2 方法

1.2.1 标准曲线绘制

称取105℃干燥2 h的核黄素标准品粉末配制成1.0×10-4g/mL的核黄素储备液，分别吸取0.2、0.4、0.6、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0mL的核黄素储备液于10mL容量瓶中，用酸化蒸馏水（1mL冰醋酸→100mL蒸馏水）稀释至刻度，摇匀，以酸化蒸馏水作空白，用紫外分光光度计在波长为444 nm处测定吸收度值。然后在每管中加保险粉约3mg，摇匀，在1min内再次测定吸收度值，2次吸收度值之差即为核黄素的吸收度，以△A值对核黄素浓度回归，即可求出标准曲线方程。

1.2.2 精密度试验

取1.0×10-4g/mL的核黄素储备液20mL，用酸化水稀释至100mL，平行12次测定其吸收度值，求其相对标准偏差。

1.2.3 回收率试验

采用标准添加法，平行测定5次，求其平均回收率。

1.2.4 稳定性试验

连续测定同一样品（避光保存）3 d，比较其同一浓度的吸收度值的变化。

1.2.5 体内药动学研究

1.2.5.1 尿样收集

将28位年龄、体质量相近的健康志愿者分成2组（男性组和女性组）。早餐后立即用温开水200mL吞服核黄素片（5mg/片）2片。记录服药时间。服药前排空小便。按药片服下后的1、2、3、4.5、6、7.5、8.5、9.5 h取尿样，用量筒量取并记录尿样体积，留20mL倒入盛有0.2mL冰醋酸的刻度试管内，摇匀，于阴凉避光处保存。每次收集尿样后饮水200mL以维持一定的尿量；每次大便时收集小便，切勿丢失；服药前一天，至实验结束应控制食谱，不吃富含核黄素的食物如蛋类、牛奶、糖果等，不得服用含B族维生素的药品。

1.2.5.2 尿液中核黄素含量的测定及相关参数的计算

尿样测定照标准曲线制备项下的方法，以酸化蒸馏水为空白，依法测定，并根据标准曲线方程计算尿药浓度。

单室模型单剂量口服给药的尿排泄速率法的基本公式为：

与静脉注射尿药排泄数据处理一样，以ΔXu/Δt代替dXu/dt，以tC代替t，即以ΔXu/Δt→tC代替dXu/dt→t作图，从直线的斜率可以求出k值。

生物利用度（F）是生物药剂学的一个重要的参数，它反映药物在体内吸收的程度与吸收速率。可分为相对生物利用度和绝对生物利用度。当药物的口服制剂与静脉注射剂相比，则可得到绝对生物利用度。测定生物利用度常用方法除用血药法外还可用尿药法，尿药法即从累积尿药量来计算生物利用度。

绝对生物利用度=（Xu∞）p.o/(Xu∞)iv×100%

2 结果与讨论

2.1 标准曲线的研究

核黄素的异咯嗪环上具有活泼的双键，能接受和放出氢原子，在连二亚硫酸钠（保险粉）的作用下，能还原为无色的双氢核黄素，利用这一性质，可以由加入保险分前后2次测得的吸收值得差值来计算尿液中核黄素的含量（λ=444 nm）。

核黄素标准曲线见图2。从回归曲线方程参数R2=0.9991可知其线性相关性良好。

图2 核黄素的标准曲线图

2.2 精密度试验研究

通过对平行12次测定的结果进行相对标准偏差的计算，结果为1.5%，表明本试验方法精确度可行。

2.3 回收率试验研究

通过平行5次测定结果，计算所得到的回收率为98.75%，说明在实验过程中维生素B2的损失很小。

2.4 稳定性试验研究

对同一样品连续测定3d，吸收度的值基本保持不变。说明避光保存下，维生素B2具有一定的稳定性。

2.5 体内药动学研究

对2组自愿者的尿样进行测定，根据标准曲线计算出2组在不同时间内排泄到尿液中的核黄素平均浓度，绘制药物在尿液中排泄浓度-时间曲线（见图3）。根据尿药法将图3曲线浓度分别取半对数，得：

与静脉注射尿药排泄数据处理一样，以ΔXu/Δt代替dXu/dt，以tC代替t，即以ΔXu/Δt→tC代替dXu/dt→t将曲线后半段作图，可以得出一条直线（见图4）。相关重要参数消除速率常数（k）、血浆半衰期（t1/2）及生物利用度（F）见表1。

图3 尿药平均排泄浓度-时间曲线

图4 尿药数据后段时间的半对数直线图

从表1可知，男性对核黄素的消除速率比女性快，血浆半衰期短，说明男性对核黄素的消除快于女性，核黄素在女性体内停留时间长；口服同样剂量的核黄素片剂，男性达峰浓度高于女性，生物利用度高于女性。

表1 尿药法测定核黄素片剂体内药动学相关重要参数

3 结论

本文通过尿药法测定了核黄素片剂在不同人群中的尿排泄速率与时间之间的关系，通过对相关参数的计算得到男性对核黄素片剂的生物利用度大于女性，而核黄素片剂在男性体内的清除快，达峰浓度高。出现核黄素在不同性别的人群中的体内动力学的差异可能因为男性体内代谢药物的酶的活性高于女性。由于女性体内脂肪组织含量相对大于男性，核黄素在女性体内出现再分布现象，因而出现清除减慢。本试验同样为临床不同人群个体化用药提供理论依据，同时为临床不同性别在应用核黄素片剂时应注意适当调整剂量以提高疗效，降低不良反应提供理论依据。

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Bio-availability Study and Eliminate Rate Constant Analysis of Riboflavin on Different Sexes

LI Jin－xia，LIU Hong,ZHANG Hui－zhi，YAN Yan－yan，SUN Shu－mao，WANG Jia，GU Yan，LI Ji
（Medical School,Shanxi Datong University,Datong Shanxi,037009）

In this paper,we determine the Bio-availability(F)and Eliminate rate constant(K)by Urine-excreting Rate Method in 28 volunteers,and study the effect of sex to riboflavin kinetic process.The results show that the K in the male sex is 0.5184 and 0.2872 in the female sex,respectively.The F in the male sex is 55.86%and 38.46%in the female sex,respectively.The conclusions show that the different sexes affect the drug kinetic process of riboflavin tablets.This conclusion provides a theoretical basis for clinical individualized administration.

riboflavin tablets;eliminate rate constant;bioavailability

R914.1

A

〔责任编辑 杨德兵〕

1674-0874(2017)04-0043-03

2017-05-02

李进霞（1979-），女，山西应县人，硕士，副教授，研究方向：中药有效成分的包合。