Arginase-1联合Glypican-3在肝细胞肝癌和非肝脏来源肿瘤鉴别诊断中的意义

周新刚，张 亮，王 鹏，滕晓英，孙 磊，马志园，刘红刚

Arginase-1联合Glypican-3在肝细胞肝癌和非肝脏来源肿瘤鉴别诊断中的意义

周新刚1，张 亮1，王 鹏1，滕晓英1，孙 磊1，马志园1，刘红刚2

目的 观察肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、非肝脏来源肿瘤组织中精氨酸酶-1(Arginase-1, Arg-1)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3, GPC-3)的表达及在病理诊断和鉴别诊断中的作用。方法 收集156例HCC、5例胆管细胞癌、20例肝脏转移癌和18例其他部位恶性肿瘤，应用免疫组化EnVision法检测两种蛋白的表达。结果 Arg-1在HCC及非肝脏来源肿瘤中的阳性率分别为93.6%(146/156)和0(0/43)，在HCC中的阳性率随着肿瘤分化程度的降低而减少(r=-0.264，P=0.001)；GPC-3在HCC及非肝脏来源肿瘤中的阳性率分别为90.4%(141/156)和14.0%(6/43)，在HCC中的阳性率随着肿瘤分化程度的降低而增加(r=0.179，P=0.026)。Arg-1和GPC-3的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为93.6%、100%、100%、81.1%和90.4%、86.0%、96.0%、71.2%。结论 Arg-1是敏感和特异的肝细胞标志物，对鉴别肝脏源性和非肝脏源性肿瘤有显著优势；GPC-3是诊断HCC特异性较高的标志物，尤其在低分化HCC的鉴别诊断中更有优势；联合应用Arg-1和GPC-3，对于HCC与肝脏转移癌的诊断与鉴别诊断具有重要意义。

肝肿瘤；肝细胞肝癌；精氨酸酶-1；磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常见的肝脏原发恶性肿瘤。2015年全球新发病例达782 500例，死亡745 500例，位居癌症致死的第2位[1]。虽然中国肝癌发病率呈下降趋势，仍占据全球新发病例和死亡病例约50%。HCC与肝内胆管细胞癌和转移性腺癌的鉴别诊断十分重要，尤其是与低分化腺癌之间的鉴别诊断，是病理诊断的难点。免疫组化检测对于肿瘤起源的判断往往起到关键作用。

常规应用于HCC病理诊断的免疫标志物大致包括肝细胞抗原(HepPar-1, Hep-1)、多克隆癌胚抗原(polyclonal carcinoembryonic antigen, pCEA)、甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)、CD10、CD34等，但这5种抗体的敏感性和特异性存在局限性[2]。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3, GPC-3)和精氨酸酶-1(Arginase, Arg-1)是近几年发现并应用于HCC的免疫标志物，具有更好的敏感性和特异性[3-4]。本文采用免疫组化检测Arg-1、GPC-3在HCC、肝脏转移癌及其他组织恶性肿瘤中的表达，探讨其在HCC与非肝脏来源恶性肿瘤鉴别诊断中的意义。

1 材料与方法

1.1 临床资料 收集2009年6月～2014年12月首都医科大学附属北京地坛医院存档的手术切除的HCC组织156例。依据相关病史选取胆管细胞癌5例和肝脏转移癌20例作为对照，其中结直肠腺癌8例、乳腺癌5例、胃腺癌2例、胰腺癌5例。随机选取其他部位肿瘤18例，包括甲状腺乳头状癌5例、精原细胞瘤1例、卵巢Sertoli细胞瘤2例、卵巢浆液性癌3例、卵巢子宫内膜样腺癌1例、卵巢透明细胞癌1例、肾透明细胞癌2例、Burkitt淋巴瘤2例、弥漫大B细胞淋巴瘤1例。156例HCC中，男女比例4.2 ∶1(126 ∶30)。平均年龄(50.5±9.5)岁(28～80)。肿瘤分化程度：高分化者11例(7.1%)、中分化者110例(70.5%)及低分化者35例(22.4%)。

1.2 组织学检查及诊断标准 标本均经10%中性福尔马林固定，常规组织处理，4 μm厚连续切片，HE染色后封片，光镜观察。HCC及其他肿瘤诊断均参照WHO(2010)肝肿瘤组织学分类标准进行，由两位高年资病理医师复片确诊。

1.3 主要抗体及试剂 抗Arg-1蛋白兔单克隆抗体(SP156)、抗GPC-3蛋白鼠单克隆抗体(1G12)购自广州安必平医药公司。免疫组化采用EnVision法，二抗及DAB显色剂购自Dako公司。EDTA抗原修复液、柠檬酸盐抗原修复缓冲液(粉剂，0.01 mol/L，pH 6.0)、PBS(0.01 moL/L，pH 7.4)、磷酸盐缓冲液(粉剂)均购自北京中杉金桥公司。

1.4 结果判读 细胞膜、细胞质或细胞核显示为棕黄色颗粒提示抗原阳性。(1)按染色深浅评分：无着色为0分，淡黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分；(2)按阳性细胞数评分：无阳性细胞为0分，阳性细胞数≤10%为1分，11%～50%为2分，51%～75%为3分，>75%为4分。将两项得分结果相加：≥2分为阳性，<2分为阴性，其中0～1分为(-)，2～3分为(+)，4～5分为()，6～7分为()。1.5 统计学方法 应用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析。计数资料采用独立样本t检验，分类资料及组间比较采用χ2检验。敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值行Kappa一致性检验。采用Spearman相关系数进行相关性分析。

2 结果

2.1 Arg-1、GPC-3阳性定位及在不同肿瘤组织中的阳性率 Arg-1的阳性部位为胞质及胞核(图1A、B)，主要呈弥漫胞质阳性(78.1%，114/146)或者胞质及胞核同时阳性(17.8%，26/146)，单独胞核阳性的比例很低(4.1%，6/146)；GPC-3的阳性部位为胞质及胞膜(图1C、D)，主要呈弥漫胞质阳性(66.0%，93/141)或者胞质及胞膜同时阳性(31.9%，45/141)，单独胞膜阳性的比例很低(2.1%，3/141)。Arg-1在HCC中的阳性率为93.6%(146/156)，在胆管细胞癌(0/5)及肝脏转移癌中均未见表达(0/20)，在其他恶性肿瘤中也未见表达(0/18)(表1)。GPC-3在HCC中的阳性率为90.4%(141/156)，在胆管细胞癌中可见1例阳性，在肝脏转移癌中的阳性率为5.0%(1/20)，阳性病例为乳腺癌，在其他恶性肿瘤中的阳性率为22.2%(4/18)，阳性病例为精原细胞瘤1例(图1E)、Sertoli细胞瘤2例、卵巢透明细胞癌1例(图1F)(表1)。HCC中Arg-1的阳性率高于GPC-3，但差异无显著性(P=0.067)；肝脏转移癌及其他恶性肿瘤中Arg-1的阳性率与GPC-3相比差异有统计学意义(P=0.000)。

2.2 Arg-1、GPC-3在不同分化HCC中的表达 Arg-1在高、中、低分化HCC中的阳性率分别为100%(11/11)、97.3%(107/110)、80%(28/35)，其阳性率随肿瘤分化程度的降低而减少(r=-0.264，P=0.001)，即肿瘤分化越差其阳性率越低(图2)；GPC-3在高、中、低分化HCC中的阳性率分别为72.7%(8/11)、90.9%(100/110)、94.3%(33/35)，其阳性率随着肿瘤分化程度的降低而增加(r=0.179，P=0.026)，即肿瘤分化越差其阳性率越高。

表1 肝细胞癌及其他肿瘤中Arg-1、GPC-3的表达

DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；*：中位数

ABCDEF

图1 A.肝细胞肝癌中Arg-1呈胞质内弥漫强阳性()；B.肝细胞肝癌中Arg-1呈胞质和胞核内弥漫强阳性()；C.肝细胞肝癌中GPC-3呈胞质内弥漫强阳性()；D.肝细胞肝癌中GPC-3呈胞质和胞膜弥漫强阳性()；E.精原细胞瘤中GPC-3在胞质内呈中等强度阳性()；F.卵巢透明细胞癌中GPC-3呈胞质内中等强度阳性()，EnVision法

图2 肝细胞肝癌不同分化组织中Arg-1、GPC-3的表达

2.3 Arg-1、GPC-3在HCC及非肝脏源性肿瘤中的敏感性及特异性 Arg-1、GPC-3的敏感性分别为93.6%(146/156)、90.4%(141/156)；特异性分别为100%(43/43)、86%(37/43)；阳性预测值分别为100%(146/146)、96.0%(141/147)；阴性预测值分别为81.1%(43/53)、71.2%(37/52)。

3 讨论

正确的病理诊断是HCC临床治疗与预后判断的前提和关键。HCC、胆管细胞癌和转移性腺癌，尤其是低分化癌，对病理诊断具有很大的挑战性，这在肝脏穿刺活检标本中更明显。Arg-1和GPC-3是近年发现并应用于HCC的免疫标志物，具有更好的敏感性和特异性[1,3]。本文采用免疫组化法检测Arg-1和GPC-3在HCC、肝脏转移癌及其他恶性肿瘤组织中的表达，探讨两种标志物的敏感性、特异性，以及对HCC及非肝脏来源恶性肿瘤的诊断与鉴别诊断的意义。

回顾性分析国内外相关研究(表2)显示，Arg-1的阳性率为75.5%～100%[3-29]，本组阳性率为93.6%，与其他研究结果一致。而GPC-3阳性率为90.4%，也同其他研究结果一致(49%～97.7%)。

Arg-1是肝脏鸟氨酸循环中的催化酶之一，在鸟氨酸循环的最后阶段起催化作用，肝脏中高表达，其余组织中表达很低。本研究显示，Arg-1在25例肝脏转移癌和18例非肝脏源性恶性肿瘤中均未见表达，与HCC中的表达差异有显著性，此结果同Timek等[4]和McKnight等[5]的研究结果完全相同，两位研究者分别检测了28例和35例肝脏转移癌，Arg-1均阴性。而其他一些研究者[3,6-11]则在肝脏转移癌和(或)其他非肝脏源性肿瘤中检测到阳性病例。Yan等[3]在6例胆管细胞癌中检测到1例Arg-1阳性；Radwan等[6]检测了38例肝脏转移癌和12例胆管细胞癌，其中检测到1例胰腺癌和1例胆管细胞癌Arg-1阳性；Fujiwara等[7]则在61例胰腺细针穿刺标本中检测到6例Arg-1阳性；Geramizadeh等[8]检测了19例胆管细胞癌和27例肝脏转移癌，其中2例胆管细胞癌和6例转移癌Arg-1阳性，分别为结肠癌4例(4/15)、胃癌1例(1/5)、十二指肠癌1例(1/1)；桑伟等[9]检测了77例具有透明细胞形态的肿瘤，Arg-1总阳性率为14.3%(11/77)，分别为恶性黑色素瘤8例(8/15)、卵巢透明细胞癌2例(2/4)、胆囊腺癌1例(1/1)，其余肿瘤中均不表达；李杰等[10]检测的19例肝脏转移癌中，1例胰腺癌Arg-1阳性；王斌生[11]检测的45例肝脏转移癌中，4例Arg-1阳性，分别为结肠癌2例(2/19)、胰腺癌1例(1/11)和乳腺癌1例(1/8)。以上这些非肝脏源性肿瘤中的阳性病例，Arg-1均表现为局灶弱阳性，与HCC中的弥漫强阳性显著不同。

表2 文献报道关于HCC组织中Arg-1、GPC-3的表达

FNA：细针穿刺

Arg-1在HCC中的阳性率随着肿瘤分化程度的降低而减少，并且其强阳性的比例也随之减少，提示Arg-1随着肿瘤分化程度的降低其抗原有丢失，表达与肿瘤恶性程度有一定相关性。根据本研究数据得出Arg-1诊断HCC的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为93.6%、100%、100%和81.1%，与文献报道一致[3,8,9-10]，再次验证了其在HCC与肝脏转移癌中鉴别诊断的重要价值。相比目前常用的HCC标志物Hep-1和AFP等，国内外学者[4,6-7,9-10]也通过对比实验证实，Arg-1不论在敏感性和特异性方面，均高于Hep-1和AFP，其中Hep-1的阳性率为72.5%～86%，AFP的阳性率仅为17%～68%[9,12]。目前存在争议的是Arg-1阳性结果的判读标准。有些学者[3-4,7]仅将细胞质作为阳性判读的部位，而另外一些学者[5,9]则将细胞质和细胞核同时作为阳性判读的部位。本研究发现，HCC中Arg-1表达主要形式为胞质弥漫阳性或者胞质及胞核同时阳性，单独胞核阳性的比例很低。基于之前国内外的相关回顾性研究数据，HCC中Arg-1的细胞定位存在多种形式，但具体机制及意义仍未阐明，作者认为将细胞质和(或)细胞核作为阳性判读部位更合理，这样可以大大减少假阴性病例的检出。

GPC-3作为一种癌胚抗原，其表达有明显的器官组织特异性和分化时相特异性。肝实质细胞在整个孕期均有明显表达，而婴儿出生后到成人阶段，除在胎盘、乳腺、间皮、卵巢、肺及肾组织有弱表达外，其他正常组织无明显表达。国内外的研究结果显示，GPC-3在胆管细胞癌[8,13-15]、胃癌[4,8,13]、胰腺癌[13,16]、结直肠癌[7-8,13,16]、胆囊癌[13]、乳腺癌[7]中有极低的表达；在恶性黑色素瘤、肾细胞癌尤其是嫌色细胞癌及部分生殖细胞肿瘤(卵黄囊瘤)中表达稍高。本实验中，在非肝脏源性肿瘤中GPC-3的阳性率仅为14.0%(6/43)，阳性病例为精原细胞瘤、卵巢透明细胞癌、乳腺癌和胆管细胞癌各1例、Sertoli细胞瘤2例，与文献报道一致。其诊断HCC的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值也同文献报道[8,9-10]一致，分别为90.4%、86%、96.0%和71.2%。虽然GPC-3在特异性上较Arg-1稍低，但其阳性率随着HCC分化程度的降低而升高，尤其对于低分化HCC的敏感性，要高于Arg-1。同时，对于肝脏原发良恶性肿瘤的鉴别，GPC-3具有很高的特异性[15]，其在肝脏良性肿瘤及结节性病变中几乎不表达。唯一需要指出的是，由于HCC在形态学上具有显著的异质性和多形性，GPC-3在HCC中并非全部均匀弥漫的表达，在某些病例中，往往表现为局灶性或区域性表达，本实验中的部分病例也表现出了这样的特点。而且，在具有肝硬化背景的HCC中，极少数的肝硬化结节也可以局灶表达GPC-3。这提示，GPC-3阴性并不能完全排除HCC的诊断，同样，GPC-3阳性亦不能完全确定HCC，尤其是在粗针或者细针穿刺等标本组织局限的情况下，更应当谨慎。

困扰病理医师诊断肝脏肿瘤的两个关键问题是，其一，高分化HCC与肝细胞腺瘤等良性结节性病变的鉴别诊断；其二，低分化HCC与转移性腺癌的鉴别诊断。由于Arg-1在HCC及肝脏良性病变中均表达，所以Arg-1对于第二个难题的解决更有作用；而GPC-3可以有效的解决第一个问题。即Arg-1对鉴别肝脏源性和非肝脏源性肿瘤有显著优势；GPC-3在低分化HCC的鉴别诊断中更有优势。Arg-1和GPC-3联合应用，对于HCC与肝脏转移癌的诊断与鉴别诊断具有重要意义。

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Significance of Arginase-1 and Glypican-3 in differential diagnosis ofhepatocellular carcinoma from non-hepatocellular carcinoma

ZHOU Xin-gang1, ZHANG Liang1, WANG Peng1, TENG Xiao-ying1, SUN Lei1, MA Zhi-yuan1, LIU Hong-gang2

(1DepartmentofPathology,BeijingDitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China;2DepartmentofPathology,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100730,China)

Purpose To evaluate the expression of Arginine-1 (Arg-1) and Glypican-3 (GPC-3) in hepatocellular carcinoma (HCC) and non-hepatocellular carcinoma, as well as to summarize the related researches. Methods 156 cases of HCC, 5 cases of cholangiocarcinoma, 20 cases of metastatic adenocarcinoma and 18 cases of other types of tumors were studied. Immunohistochemical study for Arg-1 and GPC-3 was performed on the formalin-fixed and paraffin-embedded tumor tissues. Results The positive expression rates of Arg-1 in HCC and non-hepatocellular carcinoma were 93.6% (146/156) and 0 (0/43), respectively, meanwhile the expression rate decreased with decreasing of differentiation (r=-0.264,P=0.001). GPC-3 expression was observed in 141 of 156 cases of HCC (90.4%) and 6 of 43 cases of non-hepatocellular carcinoma (14%), and the expression rate increased with decreasing of differentiation (r=0.179,P=0.026). The sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of Arg-1 and GPC-3 in distinguishing HCC from non-hepatocellular carcinoma were 93.6%, 100%, 100%, 81.1% and 90.4%, 86%, 96.0%, 71.2%, respectively. Conclusion Arg-1 is a sensitive and specific marker of hepatocytes. The application of Arg-1 and GPC-3 is of great significance in diagnosis of HCC and liver metastatic adenocarcinoma.

liver neoplasms; hepatocellular carcinoma; Arginase-1; Glypiean-3

1首都医科大学附属北京地坛医院病理科，北京 1000152首都医科大学附属北京同仁医院病理科，北京 100730

周新刚，男，硕士，主治医师。E-mail: zhouxg1980@126.com 刘红刚，男，教授，博士生导师，通讯作者。E-mail: liuhg1125@163.com

时间：2017-8-20 15:27 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170820.1527.004.html

R 735.7

A

1001-7399(2017)08-0841-06

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.08.004

接受日期：2017-06-19