长寿密码的破译之旅

文/中国科学院上海生命科学研究院研究员 沈义栋 张银聪

长寿密码的破译之旅

文/中国科学院上海生命科学研究院研究员 沈义栋 张银聪

衰老就像一个魔咒，不知不觉地侵蚀着每一个人的生命。面对衰老，我们难道只能束手无策吗？当然不是！近年来，越来越多的科学家开始关注衰老，用科学的方法帮助人们延缓衰老，抵御衰老相关疾病。

寿命密码正逐渐解开

20世纪30年代，美国科学家麦凯首次报道，通过饮食限制能将大鼠寿命延长40%，且它们比同龄的大鼠更健康。此后有大量实验表明，限制饮食摄入可使果蝇、酵母和啮齿类动物的寿命得到延长。

但即使限制饮食可以长寿，这可能也不是每个人都愿意的。而且，限制饮食有诸如记忆力减退、骨质疏松等副作用。如果不需要节食就能长寿，无疑更加令人期待，而这需要我们真正了解限制饮食获得长寿背后的机理。

说到分子水平上的衰老研究，不得不提秀丽隐杆线虫。它是一种生活在土壤中的微小蠕虫，平均寿命只有21天。80年代初，科学家惊奇地发现，有一种突变体线虫竟然活得比野生型更久更健康。这个突变体仅有一个age-l基因和野生型不一样，是胰岛素通路中的一个重要的酶。

这一发现打开了衰老的秘密花园之门。到目前为止，已经发现的与长寿相关的基因包括存在于大量长寿人群中的、与限制饮食相关的、与代谢相关的等。随着研究的深入，越来越多的基因及其调控的代谢方式被发现和解答，寿命的生物学密码正逐渐被解开。

寿命的遗传与后天修饰

1. 长寿的遗传因素

每个人体内都有自己的一套遗传物质——基因，它是由四个不同的核苷酸排列组合成的，不同的排列方式组成不同的基因和调控元件。它们就像上帝的语言，书写着生命的密码。调控衰老的基因自然也是由其编码。基因编码是与生俱来的，细胞上有各种各样的基因，它们的表达时间和表达位置都受到先天程序的严格控制。所以，长寿的父母往往也有长寿的孩子。

但是，这并不是长寿的全部秘密。时间不仅会使我们长上皱纹，也会在我们的基因上刻下印记，这叫做基因修饰。

基因修饰就好比刻在一块玉石上的精美图案，它并非与生俱来，而是可以后天添加上去的。同卵双胞胎的基因序列完全一样，虽然他们同年同月同日生，但不是同年同月同日死，这在一定程度上就是基因修饰的作用。

2. 基因修饰改变先天时钟

随着年龄增长，为应对不同的生活方式和环境变化，基因修饰会使基因发生很大的变化，可以作为衰老指标直接预测个体寿命。英国爱丁堡大学的科学家曾对近5000名老年人的基因甲基化修饰进行统计分析，发现甲基化修饰所预测的年龄比实际年龄大5岁以上的老年人，死亡风险增加21%。在衰老研究中，基因修饰被形象地称为“表观遗传学时钟”。

衰老源于生命稳态的破坏

那么，这些基因编写的长寿密码是如何起作用的呢？根本而言，长寿密码的作用在于维持我们体内的各种稳态。

如果把人体比作一台机器，那么这台机器在不停运转的同时也在不停地损耗。所谓的稳态就是维护机制和损耗之间的有机平衡。渐渐地有一天，体内的维护机制赶不上人体的损耗。当细胞不能维持稳态时，生命的天平开始倾斜，衰老的魔爪渐渐靠近，最终将生命彻底侵蚀。人体内的稳态有许多方面。下面，就来谈谈当前衰老研究认识较深的两个方面。

1. 垃圾蛋白对稳态的破坏

首先是蛋白质的稳态。试想一下，当你的房间堆满很多年前的杂物和垃圾，导致你不能很快找到自己需要的东西时，你是否很难保持愉快的，心情和高效的工作效率？同样，当细胞内堆满垃圾蛋白时，它的生命活动也会受到影响。目前人们认为，垃圾蛋白堆积破坏了蛋白质的稳态，是造成疾病和衰老的重要原因。

细胞清除垃圾蛋白是一个很神奇的过程，其中一种清除方式被称为“自噬”，即自我吞噬。细胞内有一种特殊的双层膜结构的小泡，其表面有一些特异性的分子受体，它们能识别受损、变性或衰老的蛋白质及细胞器，并将它们包裹起来，运输到溶酶体进行消化降解并循环利用。

年轻细胞的自噬能力往往高于年老的细胞。老年人体内细胞的自噬水平下降，各种垃圾蛋白开始积聚。我们看到的老年斑就是蛋白积聚的结果，人们熟知的阿尔茨海默病也是由于β-淀粉样蛋白在神经细胞内大量积聚导致的。

那么，是不是提高细胞的自噬能力就能延缓衰老呢？理论上来说的确如此。限制饮食获得的长寿很大程度上依赖于自噬水平的提高。

另外，科学家发现，给成年小鼠喂食西罗莫司（一种药物，可用于治疗癌症），也能在提高细胞自噬能力的同时延长小鼠寿命。

2. “氧毒”对稳态的破坏

活性氧对稳态的破坏是衰老的另一个主要诱因。氧气是一种化学性质很活泼的物质，它能让万物生长，也能让钢铁生锈，活性氧则是更为活泼的含氧离子团。活性氧有一个外号叫“氧毒”，是细胞加速衰老的元凶。过量的活性氧就像分子杀手，它们损伤不饱和脂肪酸、蛋白质、核酸等生命所必需的物质。随着年龄的增长，人体内活性氧清除的效率越来越低，直至皱纹凸显、疾病缠身。

既然活性氧那么可恶，那我们是不是该彻底清除它们呢？并不是的。活性氧主要在细胞的能量工厂——线粒体中产生，是负责传递能量的搬运工。微量的活性氧是维持细胞正常生理活动所必需的。将小鼠的活性氧降低到正常水平以下并不能让它们活得更长。

另外，运动能加速呼吸作用，同样也能加速产生活性氧，而这对健康是有益无害的。正常细胞内有一整套完善的机制来清除多余的活性氧。当活性氧含量上升时，超氧化物歧化酶( SOD)、过氧化氢酶等抗氧化酶的表达也会上升，迅速将过多的活性氧消灭。因此，当周围的人因为细胞内活性氧的积聚而日渐衰老时，那些经常运动的人因为体内抗氧化酶的表达持续保持在较高水平而暂时躲过了岁月这把“杀猪刀”。值得注意的是，一直坚持剧烈运动的人体内抗氧化酶的水平并不比偶尔运动的人高。

追求健康的长寿

有些七十而终的老人，生命的最后几年只能在病床上度过，而有些百岁老人在临终前两天仍能穿针引线、衣食自足。近年来，科学家已经找到了一些答案，也正在尝试通过简单的方法或药物来帮助改善老年人的健康。

生命是大自然最精美的艺术品，也是最复杂的。希望终有一天人们可以完全解开长寿的密码，远离衰老带来的疾病和痛苦，让身体的每一个细胞都能活到“寿终正寝”，每一个器官都能工作到正常“退休”。