中重度宫腔粘连患者术后辅以雌孕激素周期治疗和GnRH-a治疗的效果观察

李鲁宏，蔡佩雅，张培茹

(福建医科大学附属第二医院妇产科,福建 泉州 362000)

·论著·

中重度宫腔粘连患者术后辅以雌孕激素周期治疗和GnRH-a治疗的效果观察

李鲁宏，蔡佩雅，张培茹

(福建医科大学附属第二医院妇产科,福建 泉州 362000)

目的通过对中重度宫腔粘连患者临床预后资料的观察，比较中重度宫腔粘连宫腔镜电切术后辅以雌孕激素周期治疗和促性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophin-releasing hormone agonist，GnRH-a)治疗预防再粘连的临床效果。方法选择经临床确诊的中重度宫腔粘连患者138例，其中中度宫腔粘连78例，重度宫腔粘连60例，随机分为实验组和对照组各69例，对照组于宫腔镜电切术后给予人工周期治疗，实验组给予联合GnRH-a治疗，比较2组月经周期恢复及术后再粘连情况。结果2组术后宫腔容积差异无统计学意义(P>0.05)；实验组月经好转率优于对照组(P<0.05)；实验组宫腔再粘连率低于对照组(P<0.05)；术后3个月后，实验组和对照组VAS评分及CA125水平均显著下降(P<0.05)，但实验组结果均优于对照组(P<0.05)；实验组术后妊娠成功率高于对照组(P<0.05)。结论宫腔粘连患者术后联合GnRH-a治疗较雌孕激素人工周期治疗的效果更明显。

宫腔粘连；雌激素类；孕激素类；妊娠结局

在引发子宫性闭经中，宫腔粘连是一个重要因素。其发病因素主要是在人工流产刮宫、产后出血刮宫等过度行为后，严重损伤了子宫内膜，也称为Asherman综合征。中重度宫腔粘连的患者子宫内膜基底层已经处于损伤状态，难以得到再次修复，因此子宫内膜在这种情况下的的容受性较低[1-2]。宫腔镜电切分离粘连是本病较为有效的治疗方法，但术后的粘连率较高，治愈率低，还会对术后自然妊娠率、分娩率造成较大的影响。目前临床上对该病的治疗主要着重于在宫腔镜分离粘连后，放置宫内节育器，并辅以雌孕激素人工周期治疗[3-4]。本研究观察中重度宫腔粘连患者常规分离粘连放置宫内节育器后，辅以雌孕激素周期治疗和促性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophin-releasinghormoneagonist，GnRH-a)治疗预防再粘连的临床效果，旨在探索预防再粘连的更为有效的方法，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2012年6月—2015年1月我院接诊的中重度宫腔粘连患者138例，患者经宫腔镜检查均符合诊断标准，临床症状主要为闭经、月经量减少、不孕等。其中中度粘连78例，重度粘连60例。随机分为实验组69例，年龄21～39岁，平均(29.1±3.3)岁，中度粘连40例，重度粘连29例；对照组69例，年龄20～38岁，平均(28.9±2.8)岁，中度粘连38例，重度粘连31例。2组年龄、宫腔粘连程度差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 宫腔粘连诊断标准 诊断及分级标准依据《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》中的标准[5]，主要分为轻度、中度和重度3级。评分方面主要观察粘连性质、粘连范围、输卵管开口状态、子宫内膜厚度、月经状态、既往妊娠史、刮宫史，总分28分。轻度：总分0～8分；中度：总分9～18分；重度：19～28分。

1.3 方法

1.3.1 手术方法 2组术前行常规妇科检查，排除急性炎症等手术禁忌证。选择患者月经干净3～7d内进行手术。手术器械选择宫腔镜电切器械(美国STRYKER公司)，灌注液体为生理盐水，膨宫压力设置为100～120mmHg，流速设置为100～150mL/min。首先在阴道内置入宫腔电切镜，沿着子宫位置，对子宫方向、深度进行观察，直至扩张到距离宫颈10mm的位置。在宫腔镜电切镜视角下，使用针状电切，分离粘连组织，直至完全暴露双侧输卵管开口，宫腔大小及宫腔形态正常恢复后，将1枚圆形金属宫内节育器置于子宫内。

1.3.2 术后人工周期治疗方案 对照组给予口服戊酸雌二醇片(商品名：佳乐)，4mg/d，3个月为1个疗程；最后10d增加甲羟孕酮，10mg/d。术后第3个月，待月经干净后3～7d再次复查，记录宫腔内是否正常。如无粘连形成给予取环。实验组术后，口服戊酸雌二醇片，4mg/d，共服用10d，术后第2天肌内注射GnRH-a3.75mg，28d后再次肌内注射GnRH-a3.75mg，月经干净后3～7d，再次进行复查，记录宫腔内是否正常。

1.4 观察指标 术后3个月观察2组宫腔容积，闭经、月经过少、月经好转等月经恢复情况，宫腔粘连情况，术后妊娠率，潮热、盗汗、情绪不稳定、阴道干涩等不良反应发生率，视觉模拟评分法(visualanaloguescale，VAS)评分，血清肿瘤标志物糖类抗原125(CA125)水平。

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件处理数据。计量资料比较采用t检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 术后宫腔容积 术后3个月给予三维彩色超声复查，若宫腔容积>2mL则表示恢复正常。2组3个月后比较宫腔容积，实验组总有效率84.0%(58/69)，对照组总有效率78.3%(54/ 69)。实验组总有效率虽高于对照组，但2组比较差异无统计学意义(χ2=0.758,P>0.05)。

2.2 术后月经状况 术后6个月，实验组月经恢复的疗效优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1 。

表1 2组术后6个月月经恢复情况比较Table 1 Comparison of menstruation recovery 6 months after operation between two groups (n=69，例数，%)

2.3 术后宫腔粘连情况 实验组术后再粘连率少于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组术后宫腔粘连情况比较Table 2 Comparison of postoperative uterine cavity between two groups (n=69，例数，%)

2.4 术后VAS评分及CA125水平比较 治疗前，2组VAS评分和CA125水平差异均无统计学意义(P>0.05)；术后3个月，实验组和对照组VAS评分及CA125水平均显著下降，但实验组较对照组下降更显著，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

组别VAS评分(分)治疗前术后3个月CA125(U/L)治疗前术后3个月实验组5.79±0.761.42±0.31*73.97±12.6535.74±7.57*对照组5.81±0.731.75±0.40*74.61±13.4444.18±8.64*t0.1585.4170.2886.103P0.8750.0000.7740.000

*P<0.05 与治疗前比较(配对t检验)

2.5 妊娠结局 实验组术后24例试孕，成功妊娠10例(41.7%)；对照组术后28例试孕，成功妊娠4例(14.3%)。实验组妊娠成功率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.924,P=0.026)。

2.6 不良反应 实验组出现不良反应4例(5.8%)，其中潮热2例，阴道干涩症状2例；对照组无不良反应(0.0%)。实验组不良反应率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.119,P=0.042)。

3 讨 论

从病理组织学角度来看，宫腔粘连是子宫内膜纤维化及瘢痕形成的变化过程[6]。子宫宫腔在正常生理状态下，内膜基底层表现完整，发挥着正常功能，宫腔前后壁呈现合拢状态，女性月经期子宫内膜逐渐脱落，不会发生宫腔粘连。但随着宫腔手术操作等创伤性因素的影响，会破坏子宫内膜基底层的正常功能，使月经期子宫内膜无规律性脱落，造成子宫间质中纤维蛋白不断渗出，并沉积在子宫腔内部，从而导致宫颈管或宫腔前后壁呈现粘连状态[7]。宫腔粘连患者的月经情况及生育功能会随着病情的发展受到影响，其主要临床表现有月经量减少、闭经、周期性腹痛、不孕等，是影响育龄妇女健康的主要疾病之一。宫腔粘连发病率一直较高。宫腔镜下宫腔粘连分离术是一种新型微创手术方法，具有手术创伤小、手术视野广等优势，目前已经成为中、重度宫腔粘连诊断和治疗的首选方法[8]。重度宫腔粘连患者虽然可进行手术治疗，但再粘连发生率较高，且术后妊娠成功率较低。有研究显示，术后再粘连率高达62.5%，而妊娠成功率仅有27%左右[9]。宫腔粘连的治疗依赖于雌激素，但长时间服用会产生一定依赖性，有较高的复发率，而保守性手术治疗的效果也不能尽如人意，仅仅是将肉眼可见的粘连组织切除，术后仍需应用抑制卵巢功能和子宫内膜增生的药物，这样才能使再粘连得到有效抑制。

雌激素可对子宫内膜的腺体及间质产生增值并有修复的作用，故临床多采用雌激素人工周期疗法。然而近年来，国内外多项研究表明，外源性雌激素的应用对促进子宫内膜生长、修复宫腔创面的影响较小，其应用效果并不显著[10-11]。研究发现，多数育龄期女性患者实施宫腔黏连手术治疗后，并未对育龄女性自身雌激素的分泌造成影响，相反术后大量应用雌激素药物，会增加体内雌激素水平，这种情况极度不利于患者预后[12-13]。在陈芳等[14]的动物模型研究中，动物体内接受高水平的雌激素后，其受损的子宫内膜并未发生增殖和修复。相反，损伤最为严重的是子宫内膜底层，高雌激素水平很容易使患者体内出现生长因子β、碱性成纤维细胞生长因子，这类细胞因子水平的增加会加剧子宫内膜的纤维化，这也是造成宫腔粘连术后再粘连的主要因素。

在子宫内膜异位症的治疗中，GnRH-a治疗方式已得到广泛的应用。GnRH-a是一种人工合成的10肽类化合物，可对机体内的脑垂体促性腺激素产生抑制作用，使机体内雌激素水平降低，并出现暂时性闭经，目前广泛应用于子宫内膜异位症、子宫腺肌病等临床治疗中，具有良好的临床效果。但近几年，多项研究发现Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜异位症合并宫腔粘连患者实施手术后，给予患者GnRH-a治疗可得到有效的结果，可对残余子宫内膜异位病灶的生长产生抑制作用，使术后再粘连率降低。Wright等[15]在大白鼠子宫内膜异位症和粘连动物模型的报道中指出，GnRH-a可防止或减轻粘连发生。李孟慧等[16]对子宫内膜异位症腹膜粘连形成机制的研究中提出，患者腹膜中的纤溶活性和纤溶介质表达与正常子宫之间存在着较大的区别，其中引发腹膜粘连形成的主要原因为局部纤溶活性降低，在术前给予GnRH-a药物服用，可作用于盆腔的子宫内膜中，使细胞回流的活性因子降低，促进腹膜组织的纤溶活性提高，从而发挥抑制再粘连的效果。Schindler[17]将国外相关研究报道进行总结后指出，GnRH-a在机体中产生作用后，可令机体内雌激素、生长激素保持在较低的状态，降低血管异生、免疫反应、炎症反应等状态的发生率，达到预防术后再粘连的效果。刘大菊等[18]为宫腔粘连患者实施宫腔镜子宫纵隔切除术，术后针对雌激素应用禁忌的患者行GnRH-a治疗，结果显示应用GnRH-a后患者机体的低雌激素状态得到显著改善，实现术后对宫腔粘连的有效预防。这可能与GnRH-a能够预防和减轻子宫内膜异位症腹膜粘连的机制相一致。

宫腔粘连引起不孕的主要原因就是对女性宫腔形态产生影响，造成宫腔形态的显著改变，会引起输卵管堵塞等，造成排卵和受精卵运输障碍。研究表明，宫腔粘连患者行腹腔镜手术治疗后联合药物治疗3～6个月对多数合并不孕患者是有意义的，如果患者术后12个月还未怀孕，可行控制性超排卵治疗，将辅助生殖技术作为基础，在此基础上再联合性腺激素GnRH-a的应用，促进体内卵泡的生成、发育，并在雌激素的影响下，进一步使患者的妊娠率得到提高[19]。GnRH-a治疗可改善宫腔粘连、子宫内膜异位症等疾病的多个不孕因素：①抑制卵巢雌激素分泌使异位病灶萎缩，有利于盆腔结构和输卵管功能恢复；②改善腹腔内微环境，使子宫内膜异位症腹腔液中上调的对精子和胚胎有毒性的炎性介质，如IL-8、前列腺素、一氧化氮等表达水平显著下降；③提高子宫内膜容受性，使子宫内膜黏附分子整合素的表达上调；④改善卵巢的内分泌环境，提高卵子质量和精卵结合率，健全黄体功能等。本研究结果显示，实验组术后妊娠率高达41.7%，而对照组仅为14.3%；应用GnRH-a的实验组妊娠率高于对照组(P<0.05)。宫腔粘连患者应在术后1年内积极接受受孕指导，既能提高妊娠成功率，还能有效降低粘连复发。

本研究给予患者宫腔镜下宫腔粘连分离术，对粘连的宫腔病灶组织进行分离，术中还将腹膜、子宫浆膜层等部位的病灶组织进行切除，效果显著，但是术后依旧有粘连复发的可能性存在。因此，本研究还在术后加用雌激素药物周期治疗，结果显示实验组VAS评分和CA125水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。表明实验组治疗效果更加显著，患者症状改善更明显，且CA125水平的下降有利于降低患者术后复发率，保障患者子宫功能的正常恢复。

GnRH-a药物也存在不良反应，如潮热、盗汗、情绪不稳定、阴道干涩等，还会导致骨质丢失(以腰椎和股骨近端较为显著)。本研究实验组2例出现潮热，2例出现阴道干涩症状，不良反应发生率5.8%，但停药后不良反应均消失。目前为保障药物应用的安全性，多采用“反向添加”疗法，半量GnRH-a治疗便能得到良好的效果。中重度宫腔粘连患者术后联合GnRH-a药物治疗具有必要性，但由于该药物价格昂贵，用药期间也存在不良反应，故要坚持合理用药，严格对药物的应用剂量进行控制，可有效改善患者的生活质量。

本研究结果显示，GnRH-a组治疗效果优于雌孕激素组，且在更短的时间内达到了更好的疗效。表明GnRH-a可用于宫腔粘连术后再粘连的预防，尤其对雌激素应用禁忌的患者更为适合。因观察样本量有限，故今后还需更大样本量的观察来证实这一疗效。

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(本文编辑：许卓文)

Curative efficacy of the estrogen and progesterone therapy and GnRH-a therapy on patients with moderate or severe intrauterine adhesion

LI Lu-Hong， CAI Pei-Ya， ZHANG Pei-Ru

(DepartmentofObstetricsandGynecology，theSecondAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity，Quanzhou362000,China)

ObjectiveTocomparethere-adhesionpreventioneffectofartificialcyclicestrogen-progesteroneandgonadotrophin-releasinghormoneagonist(GnRH)treatmentonpatientsafterhysteroscopicoperationformoderatetosevereintrauterineadhesions,andclinicaloutcomedatafromourhospitalwereanalyzedstatistically.MethodsOnehundredandthirty-eightpatientsincluding78casesofclinicallydiagnosedasmoderateand60casesofsevereintrauterineadhesionsweredividedintotheexperimentalgroup(n=69cases)andthecontrolgroup(n=69cases)randomly.Thecontrolgroupwastreatedwithartificialcycleafterhysteroscopy,theexperimentalgroupwastreatedwithcombinedGnRH-a.Theclinicaleffectsoftwogroupsofpatientswithmenstrualcyclerecoveryandpostoperativerecurrencewerecompared.ResultsTherewasnosignificantdifferencebetweenthe2groupsinvolumeofuterinecavity(P<0.05).Theimprovementrateofmenstruationintheexperimentalgroupwasbetterthanthatofthecontrolgroup(P<0.05);theintrauterinere-adhesionratewaslowerthanthatofcontrolgroup(P<0.05).After3monthsofoperation,theVASscoreandCA125leveloftheexperimentalgroupandthecontrolgroupweresignificantlydecreased(P<0.05),buttheresultsintheexperimentalgroupwasbetterthanthecontrolgroup(P<0.05).Thepregnancysuccessrateintheexperimentalgroupwashigherthanthecontrolgroup(P<0.05).ConclusionCombinedwithGnRH-atreatment,theeffectofartificialcycletherapyismoreobviousinfemalepatientswithintrauterineadhesions.

intrauterineadhesion;estrogens;progestins;pregnancyoutcome

2016-10-11；

2016-12-12

李鲁宏(1974-)，女，福建泉州人，福建医科大学附

R711.32

A

1007-3205(2017)09-1049-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.014

属第二医院副主任医师，从事妇科疾病诊治研究。