结直肠癌骨转移临床特点的Meta分析

曹红旗，席金川，王飞飞，王贵英*

(1.天津铁厂职工医院骨科,河北 涉县 056404;2.河北医科大学第四医院外二科,河北 石家庄 050011)

·论著·

结直肠癌骨转移临床特点的Meta分析

曹红旗1，席金川2，王飞飞2，王贵英2*

(1.天津铁厂职工医院骨科,河北 涉县 056404;2.河北医科大学第四医院外二科,河北 石家庄 050011)

目的探讨结直肠癌原发肿瘤位置及淋巴结分期与骨转移发生率的相关性。方法计算机检索万方数据库、清华同方全文数据库(CNKI)、维普数据库、Pubmed、Ovid、EMBASE及Medline等数据库，对符合纳入标准的文献应用RevMan 5.0软件进行Meta分析，同时按照不同原发部位以及淋巴结转移状态对各分析结果的OR值及95%CI进行计算。结果共纳入文献10篇，总样本量21 702例，其中直肠癌患者11 529例，结肠癌患者10 173例。Meta分析结果显示，直肠癌与结肠癌相比，骨转移发生率增高，OR值为1.91，95%CI为1.65～2.21；淋巴结阳性患者较淋巴结阴性患者更容易出现骨转移，OR值为3.22，95%CI为2.09～4.96。结论原发肿瘤位置和淋巴结转移状态与骨转移发生率相关。直肠癌以及淋巴结阳性患者更容易出现骨转移。

结直肠肿瘤；肿瘤转移；Meta分析

大肠癌是我国目前比较常见的消化道肿瘤，其发病率在男性中排第五位，仅次于肺癌、胃癌、肝癌和食管癌，在女性中排第三位，仅次于乳腺癌和肺癌。随着医疗技术的发展，患者的生存期逐渐延长，肿瘤的转移问题逐渐突出。大肠癌最常见的转移部位为肝脏，其次为肺和骨。晚期结直肠癌患者，骨转移虽然不是最常见的转移部位，但是随着晚期结直肠癌患者生存期的不断延长以及骨扫描、正电子发射型计算机断层显像(positronemissioncomputedtomography,PET-CT)等影像学技术的发展，结直肠癌骨转移的检出率也呈上升趋势。目前对于肝转移和肺转移的发生机制以及诊疗模式已经有了比较清楚的认识。靶向治疗、转化治疗等新的理念也基本都是针对肝转移和肺转移，而对于骨转移的研究相对较少。另外，研究发现不同原发部位的大肠癌存在明显不同的生物学生长模式。以往的报道显示结肠癌与直肠癌骨转移的发生率明显不同。为此，本研究对已发表的关于大肠癌骨转移的文献进行系统评价，以探索大肠癌骨转移的相关临床特征，旨在为今后的精准治疗提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以“结直肠癌、结肠癌、直肠癌、骨转移”为关键词检索万方数据库、清华同方全文数据库(CNKI)、维普数据库；以“colorectalcancer，coloncancer，rectalcancer，bonemetastasis，Skeletalmetastases，osseousmetastasis”为关键词检索“Medline、ScienceDirect”数据库以及GoogleScholar。采 用MeSH词和自由词进行检索。同时检查所得文献的参考文献，以获取更多资料。文献语言限制为中文和英文。检索时间为2017年4月之前。共有10篇文献符合纳入标准，其中7篇文献研究对象为中国患者，1篇为日本文献，1篇为英国文献,1篇为美国文献。共纳入患者21 702例，其中直肠癌患者11 529例，结肠癌患者10 173例。

1.2 纳入标准 ①截至2017年4月之前，万方数据库、清华同方全文数据库(CNKI)、维普数据库、Pubmed、Ovid、EMBASE及Medline数据库收录的文献；②文章主要涉及大肠癌骨转移临床特征的相关研究; ③具体数据中可分别提取出直肠癌和结肠癌患者骨转移的发生率，以及淋巴结转移的相关情况; ④研究设计科学合理并提供OR值及95%CI，或根据文献提供的数据可以转化为OR值及95%CI。

1.3 排除标准 ①只有摘要而缺乏全文的文献资料以及数据不完整无法利用的文献；②重复发表的文献；③无法分别提取对照组和实验组数据的文献。

1.4 资料提取和质量控制 由2名评估员独立按照排除、纳入标准筛选文献，提取数据及质量评估，并相互核对；所有检索策略通过多次预检索后确定，最初共检索到177篇文献。经过简单的题目筛选排除大部分不符合条件的文献后，对剩余所获文献摘要进行阅读，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，最终纳入10篇符合纳入标准的文献。

1.5 统计学方法 应用RevMan5.0统计软件进行Meta分析。采用χ2检验评估是否存在统计学异质性，I2检验评估异质性的大小，若I2≥50%，表明存在统计学异质性，采用随机效应模型，若I2<50%，表明不存在统计学异质性，采用固定效应模型。对结果测量的二分类变量以OR、两者效应量以95%CI表示。计算合并OR值及95%CI，绘制森林图，并对发表性偏倚进行漏斗图分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 结肠癌和直肠癌骨转移发生率的Meta分析

2.1.1 异质性检验 纳入研究间有明显统计学异质性(I2=61%，P=0.006)；通过文献筛选，去除其中一篇文献资料后，统计结果为(I2=17%，P=0.029)。

2.1.2Meta分析结果 纳入研究的1篇文献结果显示，在结肠癌和直肠癌患者中，骨转移的发生率差异无统计学意义，OR值为1.92，95%CI为0.80～4.63。其余文献报道均显示，骨转移发生率在结肠癌和直肠癌患者之间差异有统计学意义。合并后的结果显示直肠癌患者中骨转移的发生率高于结肠癌，OR值为1.91，95%CI为1.65～2.21(图1)。另外，单独分析我国的文献报道显示，直肠癌和结肠癌患者骨转移的发生率差异有统计学意义，OR值为1.88，95%CI为1.60～2.22(图2)。10篇文献报道中，Katoh等的报道为尸检结果，其在结果中的贡献值最小，Liu等的报道对结果的贡献值最大，去掉2个极值后再次分析显示，直肠癌和结肠癌患者骨转移的发生率差异有统计学意义，OR值为2.17，95%CI为1.81～2.59(图3)。

2.2 淋巴结转移的Meta分析 有3篇文献分别报道了淋巴结转移阳性和阴性的结直肠癌患者中骨转移发生率。异质性检验的结果为I2=12%，P=0.32)。合并后结果显示，纳入淋巴结转移阳性患者1 269例，淋巴结转移阴性患者1 452例，OR值为3.22，95%CI为2.09～4.96(图4)。

图1结肠癌和直肠癌骨转移发生率的Meta分析森林图

Figure1TheforestplotofincidenceofbonemetastasisincoloncancerandrectalcancerforMeta-analysis

图2中国患者结肠癌和直肠癌骨转移发生率的Meta分析森林图

Figure2TheforestplotofchineseincidenceofbonemetastasisincoloncancerandrectalcancerforMeta-analysis

图3结肠癌和直肠癌骨转移发生率的Meta分析森林图

Figure3TheforestplotofincidenceofbonemetastasisincoloncancerandrectalcancerforMeta-analysis

图4淋巴结转移情况和骨转移发生率的Meta分析森林图

Figure4TheforestplotofincidenceofbonemetastasisinlymphaticmetastasisornotforMeta-analysis

3 讨 论

本研究旨在应用Meta分析方法探讨直肠癌和结肠癌骨转移发生率的问题以及不同淋巴结转移状态与骨转移发生率的关系。共有10篇文献、27 901例患者纳入研究。目前，结直肠癌的诊断与治疗具有多个国际共识和临床指南。但是仍有一些临床问题未能得到解决。其中，结直肠癌骨转移的相关问题就是其中之一。既往相关的文献报道相对较少。

有研究显示，在10 132例的结直肠癌患者中，骨转移的发生率为2.4%(242/10 132)，其中结肠癌骨转移率2.9%，直肠癌骨转移率7.5%，结、直肠癌转移率差异有统计学意义[1]。加拿大的一项对5 352例结、直肠癌进行的25年随访显示，骨转移发生率为6.6%(355/5 352)，单纯骨转移发生率为1.1%[2]。Katoh等[3]研究了118例结、直肠癌患者的尸体解剖结果，其中骨转移的发生率竟高达23.7%(28/118)。有研究报道，5 479例接受手术的患者共有63例(1.1%)诊断为骨转移，平均随访时间为19.6个月[4]。Roth等[5]研究显示，所有的结肠癌骨转移患者均伴有其他器官的转移，如肝脏和肺。另一项研究显示，在86 例结、直肠癌骨转移患者当中，中-高分化腺癌55例(63.9%)，未分化-低分化腺癌31例(31.4%)，初诊临床分期Ⅰ～Ⅱ期 26 例(30.2%)、Ⅲ～Ⅳ期 60 例(69.8%)[6]。表明结直肠癌骨转移与初诊临床分期有关，而与病理分化程度无关。结直肠癌原发病灶的解剖部位不仅与药物治疗效果有关，亦与预后相关。既往的多数文献显示，直肠癌与结肠癌的骨转移发生率差异有统计学意义[2, 7-10]，但是也有文献的统计结果显示，两者差异无统计学意义[3]。本研究利用合并P值、增加统计量的方法进行了Meta分析，结果显示直肠癌与结肠癌的骨转移发生率差异有统计学意义，OR值为1.91，95%CI为1.65～2.21。单独分析我国的文献资料以及去除极值之后的再次分析得到了同样的结果。从解剖学的角度，直肠归为左半结肠，目前已有多项研究显示，左半结肠和右半结肠具有明显不同的生物学特征。直肠癌和结肠癌不仅是解剖位置的不同，而且从胚胎发育开始其组织来源就不同。直肠静脉与椎静脉系统存在一定的交通支，这可能是其多发生骨转移的机制之一。包括胚胎起源、血液供应以及分子机制等，这些因素的不同影响着结直肠癌的预后转归。现有研究指出，不同部位和不同基因表型大肠癌对贝伐珠单抗和西妥昔单抗具有不同的治疗反应性。

淋巴结转移与结直肠癌骨转移的关系同样是一个值得考虑的问题。在结直肠癌患者中，淋巴结转移阳性者占很大的比例。对于淋巴结分期不同的患者，术后给予定期复查策略时，应该针对是否容易发生骨转移的问题给予区别对待。多数文献报道，淋巴结转移阳性的患者更容易出现骨转移[6-8, 11]。Sun等[7]研究表明，肿瘤位置和淋巴结转移阳性是结直肠癌患者出现异型性骨转移的独立危险因素，淋巴结转移阳性的患者出现骨转移的风险明显增高。因此，术后应该及时地接受辅助化疗以及接受更加有针对性的随访策略。丁秀杰等[12]研究表明，大肠癌骨转移与肿瘤的淋巴结分期有关，进一步的多因素分析显示肿瘤的N分期和分化程度是影响大肠癌骨转移的混杂因素。本研究统计学分析显示，淋巴结转移阳性患者出现骨转移的比例更高，OR值为3.22，95%CI为2.09～4.96。因此，淋巴结转移与骨转移之间的关系非常值得进一步讨论，以便深入研究其发生机制。

目前，结直肠癌骨转移的发生机制仍然不十分明确。肿瘤细胞的转移是个非常复杂的过程。从宏观的角度来讲，肿瘤细胞通过4条途径转移至骨质：第一，肿瘤细胞首先通过门静脉进入肝脏，然后进入肺脏，进而进入体循环动脉系统；第二，癌细胞首先在肺内增殖，然后通过肺循环进入体循环；第三，癌细胞先入侵淋巴系统，再进入静脉系统，然后进入体循环动脉系统；第四，肿瘤细胞直接通过椎旁静脉系统转移至骨组织。从微观分子层面理解，多种细胞因子信号通路参与了结直肠癌骨转移的过程。Eldesoky等[13]研究显示，发生骨转移的结直肠癌患者血液中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、白细胞介素6水平明显增高。 Santini等[14]研究显示，89%结直肠癌患者BANK、骨保护素以及BANKL呈阳性。提示BANK信号通路可能在结直肠癌骨转移过程中起一定的作用。Stein等[15]研究发现，Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活以及转移介质S100A4的表达与结直肠癌的骨转移过程有关。裴永彬等[16]研究指出，结直肠癌组织中VEGF-C mRNA的表达与淋巴结转移、侵袭有关。因此，结直肠的骨转移是一个非常复杂的过程。

目前结直肠癌患者的治疗效果越来越好， 生存期逐渐延长，使原发肿瘤治疗之后的转移问题日渐突出。因此，对于结直肠癌骨转移的临床特点、治疗效果及预后的研究逐渐受到重视。 Inadomi[17]指出，个体化选择才是最好的临床策略。希望做到真正的个体化诊断、治疗和临床监测。争取做到早发现、早诊断、早治疗，从而提高结直肠癌患者的生活质量、延长生存期。由于本研究纳入的文献结论可能存在一定的偏倚，希望今后有更多的研究进一步探讨结直肠癌骨转移的相关问题。

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(本文编辑：赵丽洁)

The clinical features of bone metastasis of colorectal cancer, A meta-analysis

CAO Hong-qi1， XI Jin-chuan2， WANG Fei-fei2， WANG Gui-ying2*

(1.DepartmentofBoneSection，theWorker′sHospitalofTianjinIronworks，Shixian056404，China；2.TheSecondDepartmentofSurgery，theFourthHospitalofHebeiMedicalUnivsity，Shijiazhuang050011，China)

ObjectiveToexploretherelationshipbetweentheincidenceofbonemetastasisandprimarytumorlocationorlymphnodestageforcolorecatalcarcinoma.MethodsAsystematicsearchwasperformedinWanfangdatabase,CNKI,Pubmed,Ovid,EMBASEandMedline.Ameta-analysiswasperformedtogeneratetheORand95%CIfortherelationshipusingReviewManager5.0.ResultsAtotalof10studiesand21 702caseswereenrolledinthismeta-analysis.Ourfindingsindicatedthatthepatientswithrectalcancerhadahigherincidenceofbonemetastasisthanthepatientswithcoloncancer,theORand95%CIwas1.91and1.65-2.21.Thepatientswithpositivelymphnodehadahigherincidenceofbonemetastasisthanthepatientswithnegativelymphnode,theORwas3.22,and95%CIwas2.09-4.96.ConclusionPrimarytumorlocationandlymphnodestagewereassociatedwiththeincidenceofbonemetastasis.

colorectalneoplasms；neoplasmmetastasis；Meta-analysis

2017-06-14；

2017-07-22

曹红旗(1968-),男，河南商丘人，天津铁厂职工医院主治医师，从事骨外科疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail：15175125101@163.com

R735.34

A

1007-3205(2017)09-1041-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.012