急性缺血性脑卒中患者心率变异性与同型半胱氨酸的相关性分析

邱会卿，张忠霞，刘 娜，孟 莉，王铭维

(河北医科大学第一医院神经内科，河北省脑老化与认知神经科学实验室，河北 石家庄 050031)

·论著·

急性缺血性脑卒中患者心率变异性与同型半胱氨酸的相关性分析

邱会卿，张忠霞，刘 娜，孟 莉，王铭维*

(河北医科大学第一医院神经内科，河北省脑老化与认知神经科学实验室，河北 石家庄 050031)

目的探讨急性缺血性脑卒中患者心率变异性(heart rate viability,HRV)与血浆同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的相关性。方法收集神经内科住院患者中，根据影像学检查确诊为急性缺血性脑卒中的患者94例为病例组，选择同期在我院体检的健康志愿者82例作为对照组。根据美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)对病例组进行神经功能评分；采用酶联免疫法常规检测2组的Hcy水平，采用频谱分析技术对2组进行短程5 min的HRV监测及记录，比较2组间Hcy及HRV各指标差异，分析病例组HRV与NIHSS评分、Hcy水平的相关性。结果①与对照组相比，病例组的Hcy水平显著增高(P<0.05)；②与对照组相比，病例组HRV时域指标RR间期标准差(standard deviation of NN intervals, SDNN)、相邻RR间期之差的均方根(root-mean-square successive difference,RMMSD)、相邻RR间期差值大于50 ms的百分比(percentage value of NN50 count,PNN50)、频域指标中的低频(low frequency,LF)和高频(high frequency,HF)均显著降低(P<0.05)，而频域指标中反映交感-迷走神经平衡的低频与高频比值(LF/HF)显著增高(P<0.05)；③病例组HRV指标LF/HF与NIHSS呈正相关，而HRV其余指标与NIHSS评分均呈负相关；④病例组HRV指标除LF/HF与Hcy水平呈正相关外，HRV其余指标均与Hcy呈负相关。结论急性缺血性脑卒中患者同时存在Hcy和HRV水平的异常；HRV水平随神经功能缺损的加重变异程度增加，并且与Hcy水平密切相关。

卒中；心率变异性；同型半胱氨酸

心率变异性(heartrateviability,HRV)是指逐次心动周期之间时间的微小变化，即窦性心率不齐的程度，是反映自主神经活动的指标之一，目前已广泛用于心脏性猝死、急性心肌梗死、心力衰竭患者[1-3]危险性的预测及糖尿病[4]、高血压[5]等患者自主神经系统损伤的评估。多数关于缺血性卒中自主神经功能紊乱的研究均局限于急性期的心率和血压变化，而对自主神经症状的定量评估资料却较少[6]。已有学者发现HRV在重症卒中患者中明显降低[7]，但目前其机制尚不完全清楚。高同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平是引起动脉粥样硬化相关性疾病的独立渐进性危险因素[8]，其水平与心脑血管事件风险呈正相关[9-12]。有报道显示，在2型糖尿病患者中，Hcy水平与HRV呈显著负相关[13]。但最近的另一项报道显示，印度年轻健康男性的血浆Hcy水平与HRV并无显著相关性[14]。急性缺血性脑卒中患者HRV是否存在变异？与血浆Hcy是否相关？本研究拟对此进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年1月—2016年1月于我院神经内科住院、经脑影像学(CT或MRI)确诊为缺血性脑卒中的患者94例为病例组，其中男性42例，女性52例，年龄44～84岁，平均(65.1±6.5)岁。选择同期来我院进行健康体检者82例为对照组，男40例，女42例，年龄46～75岁，平均(62.5±8.3)岁。2组性别、年龄等基本资料差异均无统计学意义(P>0.05)。

本研究获得医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄≥18岁；急性缺血性脑卒中发病后3d内入院；②入院时无心律失常，包括房颤；③无影响自主神经系统和HRV的中枢神经系统疾病、心脏疾病、呼吸系统疾病等；④无发热(体温>37 ℃)，无恶性高血压(收缩压>220mmHg,或舒张压>120mmHg)，入院时无血流动力学改变；⑤无其他重大疾病，包括肾衰竭、恶性肿瘤、电解质紊乱等影响心脏活动的疾病；⑥检测前未接受已知能影响自主神经活性的药物，如β受体阻滞剂。排除标准：①既往诊断为双相情感障碍或抑郁症，器质性精神障碍；②明确证据证实为感染性疾病、免疫性疾病、非免疫血管病、高凝状态、血液病、遗传性血管病以及吸毒等所致急性脑梗死；③2个月内服用维生素B12、叶酸。

1.2.2 美国国立卫生研究院卒中量表(NationalInstitutesofHealthStrokeScale,NIHSS)评分 根据NIHSS评分标准，评估病例组神经功能缺损情况。分值越高，表明缺损情况越严重。

1.2.3 血样采集和Hcy检测 所有受试者入院后采集血标本，标本采集前常规禁食禁水12h，晨间静脉采血5mL，应用美国BACKMAN全自动生化分析仪CX-9及配套的试剂盒，检测血Hcy。

1.2.4 短程HRV测定 采用荷兰MindMediaB.V.公司的BioTrace+SoftwareforNeXus-10(版本：V20099a4)测定、分析短时HRV，评定自主神经功能。受试者均在 9：00～12：00进行测定，受测前24h未饮用过含咖啡因、乙醇等饮料，剔除心电图检查异常者，休息 15min后处于安静、放松状态取坐位测定，连续记录5min。

分析指标：(1)时域指标：①全程窦性心搏RR间期的标准差(standarddeviationofNNintervals,SDNN)；②全部相邻RR间期差值的均方根(root-mean-squaresuccessivedifference,RMSSD)；③相邻RR间期差值大于 50ms的百分比(percentagevalueofNN50count,PNN50)。其中，SDNN主要反映交感神经的张力大小，而RMSSD和PNN50均反映迷走神经张力的改变。(2)频域指标：①低频功率(lowfrequency,LF)，频段为0.04～0.15Hz，主要反映交感神经功能水平；②高频功率(highfrequency,HF)，频段为0.15～0.4Hz，反映迷走神经功能水平；③低频与高频功率比值(LF/HF)，反映交感神经与迷走神经功能二者的均衡性。

1.3 统计学方法 应用SPSS16.0 统计学软件分析数据。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；相关性采用Pearson直线相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组Hcy水平比较 病例组Hcy水平为(18.22±2.43)μmol/L，对照组Hcy水平为(11.32±2.32)μmol/L，病例组Hcy水平明显高于对照组，差异有统计学意义(t=19.191，P<0.05)。

2.2 2组HRV各时域、频域指标比较 病例组时域指标SDNN、RMSSD、PNN50及频域指标LF、HF均显著下降，而频域指标中LF/HF显著增高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

组别例数HRV时域指标(ms)SDNNRMSSDPNN50HRV频域指标LF(ms2/Hz)HF(ms2/Hz)LF/HF对照组82143.15±27.2038.23±11.0017.14±12.301270.37±58.30919.34±91.101.87±0.35病例组9442.66±13.1030.76±8.006.54±3.30813.53±44.20543.78±67.502.45±1.12t31.8445.0878.03358.99231.3164.500P0.0000.0000.0000.0000.0000.000

2.3 病例组NIHSS评分与HRV各指标相关性分析 病例组NIHSS评分为(23.66±7.70)分，与HRV指标中的LF/HF呈正相关，与HRV的其余指标呈负相关(P<0.05)，见表2。

表2 病例组NIHSS评分与HRV各指标的相关性Tbale 2 Correlation between NIHSS score and HRV index in case group

2.4 病例组Hcy水平与HRV各指标相关性分析 Hcy水平与HRV指标中的LF/HF呈正相关，与HRV的其余指标呈负相关(P<0.05)，见表3。

表3 病例组HRV各指标与Hcy水平的相关性Table 3 Correlation between HRV and Hcy in case group

3 讨 论

自主神经功能损伤是急性缺血性脑卒中后常见的并发症，无论是大动脉粥样硬化还是小血管阻塞，二者均使心脏自主神经调控系统受到显著损伤，其病理生理学机制并未完全清楚，但可能与交感神经活动增强和迷走神经抑制有关，这些可能与大脑前额叶皮层区、脑干区、大脑半球区的梗死及自主神经通路的损伤有关，尤其是合并脑岛受损，可能与自主神经功能受损有显著相关性[15]。而心脏自主神经功能的失衡导致了急性缺血性卒中患者心率和血压调节的异常，与增高的心率失常发生风险和病死率密切相关，从而预测这些患者临床预后可能会较差。

HRV作为反映神经体液因素与窦房结相互作用平衡关系的一种检测方法，因其无创性、可定量性及可重复性等优点，可用于评估脑卒中患者的自主神经功能水平，并预测其预后[16]。时域分析是将每次窦性心搏的RR间期数值进行采集，按时间顺序进行排列后统计分析。交感神经张力增强时，HRV降低；迷走神经张力增强时，HRV升高[17]。在本研究中，对SDNN(反映交感神经张力水平)和RMSSD、PNN50(反映迷走神经张力水平)进行比较，发现缺血性脑卒中组的上述3种指标均较对照组显著降低，表明其交感神经张力增强，而迷走神经张力减弱。

HRV频域分析法通过分解心率波动曲线，得到不同频率和振幅的正弦曲线，对得到的HRV频谱进行计算，得到功率谱密度，可分析自主神经包括交感副交感各自的水平和二者的平衡状态，弥补时域分析的不足[18]。本研究中，对LF(反映交感神经调节作用)、HF(反映迷走神经传出活动)及LF/HF(反映交感与迷走神经支配均衡性)进行比较，发现病例组LF、HF均显明显降低，说明交感神经增强而迷走神经减弱，LF/HF显著增高，反映出二者的不均衡性。表明急性缺血性脑卒中患者的HRV异常，自主神经功能受损。

HRV与急性缺血性脑卒中是否具有相关性？最近美国一项研究报道了对12 550名中年人22年的随访结果，发现其中有816名发生了卒中，统计结果显示，HRV的各项指标与卒中的发生并无显著的相关性，而只与糖尿病的发生相关[19]。在伴有轻微缺血性卒中的高血压患者中，自主神经症状的显著增多被认为与抑郁有关，与卒中的特征无关[6]。另有学者报道，急性大脑半球缺血性脑卒中患者的NIHSS分值与HRV显著相关[20]。早期评估HRV可以预测急性缺血性卒中患者进行性卒中的发生。Constantinescu等[21]发现右侧大脑中动脉发生卒中的患者与左侧半球卒中的患者相比，右侧卒中者的HRV下降更为明显，认为与右侧岛叶有关，因其在心搏自律调节中起重要作用，可以直接或间接影响心脏功能。本研究发现，缺血性脑卒中患者的HRV各指标与其NIHSS评分呈显著负相关，说明患者的运动功能缺损越严重，其自主神经功能也相应越差。当脑组织供血供氧不足、颅内压增高，外部或内环境应激等造成去甲肾上腺素、肾上腺素等儿茶酚胺类物质分泌增加，心脏自主神经功能紊乱，HRV会发生改变；血管紧张素转换酶基因多态性也可能与HRV相关[22]。

Hcy在血浆中存在的形式包括氧化型和还原型。有关血浆Hcy与缺血性脑卒中之间的研究已很多，多认为血浆Hcy水平是加重冠状动脉病变的独立相关因素[23]。而HRV与Hcy在急性缺血性脑卒中患者是否具有相关性报道较少。本研究对缺血性脑卒中患者的血浆Hcy水平与HRV的时域、频域指标变化进行了相关性分析，发现二者的相关性明显。提示患者的自主神经功能失衡、交感神经张力增强、迷走神经功能下降，可以通过Hcy水平间接反映出来，这为临床医师对自主神经功能、疾病严重程度和预后的判断提供了帮助。

当然，随着病情的恢复或恶化，急性期HRV各指标有可能提高或下降更加明显(LF/HF除外)，对缺血性脑卒中患者进行HRV分析和临床预后的长期追踪尚有待完成；另外，对于不同脑区卒中患者没有进行详细分组，其相应的HRV与Hcy的改变还需进一步的观察研究。

[1] Potenza C,Raimondi G,Pampena R,et al. Cardiovascular Risk Evaluation through Heart Rate Variability (HRV) Analysis in Patients with Psoriasis before and after 12 Weeks of Etanercept Therapy:A Preliminary Prospective Study[J]. Acta Dermatovenerol Croat，2016，24(3):181-186.

[2] Princip M,Scholz M,Meister-Langraf RE,et al. Can Illness Perceptions Predict Lower Heart Rate Variability following Acute Myocardial Infarction?[J]. Front Psychol，2016，7:1801.

[3] Yaghini Bonabi S,El-Hamad F,Müller A,et al. Recording duration and short-term reproducibility of heart rate and QT interval variability in patients with myocardial infarction[J]. Physiol Meas，2016，37(11):1925-1933.

[4] 张华,冯红,郝慧斌,等.舒肝片对肥胖型2型糖尿病胃轻瘫患者心率变异性的影响[J].河北医科大学学报，2015,36(9):1058-1060.

[5] Solanki JD,Basida SD,Mehta HB,et al. Impact of disease control and co-existing risk factors on heart rate variability in Gujarati type 2 diabetics:an observational study[J]. J Family Med Prim Care，2016，5(2):393-398.

[6] Idiaquez J,Farias H,Torres F,et al. Autonomic symptoms in hypertensive patients with post-acute minor ischemic stroke[J]. Clin Neurol Neurosurg,2015,139:188-191.

[7] Al-Qudah Z,Yacoub HA,Souayah N. Serial heart rate variability testing for the evaluation of autonomic dysfunction after stroke[J]. J Vasc Interv Neurol，2014，7(5):12-17.

[8] He Y,Li Y,Chen Y,et al. Homocysteine level and risk of different stroke types:a meta-analysis of prospective observational studies[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis,2014,24(11):1158-1165.

[9] van Roon AM,Snieder H,Lefrandt JD. Parsimonious Correction of Heart Rate Variability for Its Dependency on Heart Rate[J]. Hypertension，2016，68(5):e63-e65.

[10] 吴琳,吕新湖,陈素欣,等.同型半胱氨酸和尿酸水平与中老年人冠心病的相关性[J].河北医科大学学报,2015,36(11):1254-1258.

[11] 段勇.高同型半胱氨酸血症与急性脑梗死患者载脂蛋白(a)水平相关性分析[J].河北医科大学学报,2015,36(9):1000-1009.

[12] 徐晓艳,冯欧花,马博清,等.血同型半胱氨酸水平与T2DM大血管病变关系的研究[J].河北医科大学学报,2016,37(2):231-233.

[13] Kang SJ,Ko KJ,Baek UH. Effects of 12 weeks combined aerobic and resistance exercise on heart rate variability in type 2 diabetes mellitus patients[J]. J Phys Ther Sci，2016，28(7):2088-2093.

[14] Sucharita S,Sowmya S,Thomas T,et al. Plasma Vitamin B 12,Methylmalonic Acid and Heart Rate Variability in Healthy Young Indian Adults[J]. Int J Vitam Nutr Res,2013,83 (3):147-153.

[15] Xu YH,Wang XD,Yang JJ,et al. Changes of deceleration and acceleration capacity of heart rate in patients with acute hemispheric ischemic stroke[J]. Clin Interv Aging，2016，11:293-298.

[16] Sampaio LM,Subramaniam S,Arena R,et al. Does Virtual Reality-based Kinect Dance Training Paradigm Improve Autonomic Nervous System Modulation in Individuals with Chronic Stroke?[J]. J Vasc Interv Neurol，2016，9(2):21-29.

[17] Chi X,Zhou J,Shi P,et al. Analysis Methods of Short-term Non-linear Heart Rate Variability and Their Application in Clinical Medicine[J].Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi，2016，33(1):193-200.

[18] Romano M,Iuppariello L,Ponsiglione AM,et al. Frequency and Time Domain Analysis of Foetal Heart Rate Variability with Traditional Indexes:A Critical Survey[J]. Comput Math Methods Med，2016，2016:9585431.

[19] Fyfe-Johnson AL,Muller CJ,Alonso A,et al. Heart Rate Variability and Incident Stroke:The Atherosclerosis Risk in Communities Study[J]. Stroke，2016，47(6):1452-1458.

[20] Xu YH,Wang XD,Yang JJ,et al. Changes of deceleration and acceleration capacity of heart rate in patients with acute hemispheric ischemic stroke[J]. Clin Interv Aging， 2016，11:293-298.

[21] Constantinescu V,Matei D,Cuciureanu D,et al. Cortical modulation of cardiac autonomic activity in ischemic stroke patients[J]. Acta Neurol Belg，2016，116(4):473-480.

[22] Marzbanrad F,Khandoker AH,Hambly BD,et al. Methodological Comparisons of Heart Rate Variability Analysis in Patients With Type 2 Diabetes and Angiotensin Converting Enzyme Polymorphism[J]. IEEE J Biomed Health Inform，2016，20(1):55-63.

[23] Kukrele P,Sharma RS. High homocysteine level-An important risk factor for coronary artery disease in vegetarians[J]. J Assoc Physicians India，2016，64(1):75.

(本文编辑：刘斯静)

Correlation analysis of heart rate variability and plasma homocysteine in patients with ischemic stroke

QIU Hui-qing, ZHANG Zhong-xia, LIU Na, MENG Li，WANG Ming-wei*

(DepartmentofNeurology,theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity，BrainAgingandCognitiveNeuroscienceLaboratoryofHebeiProvince，Shijiazhuang050031,China)

ObjectiveToinvestigatethecorrelationbetweenheartratevariability(HRV)andplasmahomocysteine(Hcy)inpatientswithischemicstroke.MethodsAmongthepatientsinneurologydepartment,ninety-fourcasesthatwerediagnosedasischemicstrokeaccordingtotheimagingexaminationwerecolletedintocasegroup,andeighty-twohealthyvolunteersformedicalexaminationinourhospitalwereselectedintocontrolgroup.NeurologicalscoresofcasegroupwereevaluatedbytheNationalInstitutesofHealthStrokeScale(NIHSS),Hcylevelsofbothgroupsweretestedbyroutinedetectionofenzymelinkedimmunemethod,andshort-range5minofHRVmonitoringandHRVindicesrecordingwereconductedbyspectrumanalysistechnology.WecomparedtheHcylevelsandHRVvaluesintwogroups,andanalyzedtherelationshipbetweenHcy,HRVandNIHSSincasegroup.Results①Comparedwiththecontrolgroup,Hcylevelsofcasegroupwassignificantlyhigher(P<0.05). ②Comparedwiththecontrolgroup,HRVtimedomainindexRRintervalstandarddeviation(SDNN),root-mean-squaresuccessivedifference(RMMSD),thepercentagevalueofNN50count(PNN50),lowfrequency(LF),highfrequency(HF)ofcasegroupwereallsignificantlydecreased(P<0.05),andthefrequencydomainindexthatreflectssympathovagalbalanceindex(LF/HF)increasedsignificantly(P<0.05). ③NIHSSscoreincasegroupwaspositivelycorrelatedwithLF/HF,andnegativelycorrelatedwithalltheotherindexofHRV. ④HcylevelincasegroupwaspositivelycorrelatedwithLF/HF,andhadanegativecorrelationwithotherindicatorsofHRV.ConclusionThelevelofHcyandHRVareabnormalinthepatientswithacuteischemicstroke.VariationofHRVincreaseswithaggravationofneurologicdefect,andiscloselyrelatedtothelevelofHcy.

stroke；heartrateviability；homocysteine

2017-01-03；

2017-03-12

河北省医学科学研究重点课题(20160202)

邱会卿(1984-)，女，河北石家庄人，河北医科大学

R743

A

1007-3205(2017)09-0993-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.001

第一医院主治医师，医学硕士，从事神经内科疾病诊治研究。

*通讯作者