甲状腺及甲状旁腺手术中使用亚甲蓝的安全性评估

董敏 李青 李英

甲状腺及甲状旁腺手术中使用亚甲蓝的安全性评估

董敏 李青 李英

目的 系统探讨甲状腺及甲状旁腺手术中使用亚甲蓝的安全性及其术中、术后相关护理。方法 检索中英文数据库，收集相关的研究，根据Coehrane reviewers手册5.0筛选文献、提取资料、评价文献质量，使用stata11.0软件进行Meta分析。结果 纳入7篇非随机对照研究，总样本量984例，合并结果显示甲状腺及甲状旁腺手术术中使用亚甲蓝示踪定位可减少手术时间，及降低术后低钙血症的发生率。而合并后亚甲蓝组神经损伤、甲状旁腺功能下降及皮肤黏膜过敏反应三个指标未明显增高（P均＞0.05）。结论 甲状腺及甲状旁腺手术中应用亚甲蓝可以起到明显的示踪定位功能，降低术中探查难度，减少创伤，且术后可以通过严密观察与精心护理，进一步提高患者的舒适度。

甲状腺 甲状旁腺 亚甲蓝 安全性 护理

近年来，甲状腺肿瘤患者的发病率以5.3%的速度在持续快速增长［1］，但其恶性程度相对较低，预后较好［2］。甲状旁腺疾病在我国一直被认为是少见疾病，随着国内经济水平及诊断水平的不断提高，越来越多的患者得以确诊，且因其并发症较多，近年得到广泛的关注［3］。但不论是甲状腺肿瘤或甲状旁腺肿瘤切除术，临床上对与甲状旁腺的保护或甲状旁腺的定位均存在难度［3］。临床上亚甲蓝1971年即被作为示踪剂运用于颈部手术中，并得到广泛应用［4］。但近几年，其安全性受到临床医师的质疑，并有多项研究报道了其神经毒性等相关并发症［5-7］。鉴于此，本文纳入了多项研究行Meta分析，进一步探讨甲状腺及甲状旁腺手术中使用亚甲蓝的安全性，并且通过总结本团队在临床护理中的一些实践经验，进一步阐述术中﹑术后护理中的一些重要操作。

1 临床资料

1.1 检索方法 检索截止至2016年2月发表的所有分析亚甲蓝在甲状腺或甲状旁腺手术中使用情况的相关文献。数据库Embase﹑Pubmed﹑Cohorane library﹑medline﹑万方均被检索，另外，查阅相关的专题论文集﹑综述﹑检出论文的参考文献﹑专著﹑近期出版的英文期刊资料等作为补充。根据不同的数据库使用不同的检索词，检索词有methylene blue﹑parathyroid﹑thyroidectomy﹑parathyroidectomy﹑亚甲蓝﹑甲状旁腺﹑甲状腺。

1.2 文献纳入标准 文献纳入标准：分析亚甲蓝在甲状腺或甲状旁腺手术中使用情况的已发表的全文。排除标准：文献无法从原文或作者中提取可用数据或者无全文。由两个独立评价员独立筛选检索到的文献，决定是否纳入。如意见不统一，由双方讨论决定。

1.3 纳入文献质量评估 两名评价员根据Cochrane评价员手册对纳入文献采用Newcastle-Ottawa量表进行质量评价，在此量表中除了“可比性”最高可获得两颗星外，符合其他7项指标均可获得一颗星，评价结果中所得到星越多表示文献质量越高。

1.4 统计学方法 采用Stata 11.0统计软件。二分类变量采用相对危险度（OR）。连续变量中，若度量单位相同则采用加权均数差（WMD），不同则采用标准化均数差（SMD），均计算95%CI。统计学异质性采用I-square及Q检验评估，若P＜0.05，则表明异质性较大，采用随机模型分析，否则使用固定模型。发表偏倚由漏斗图及Egger's检验评估。

2 结果

2.1 纳入文献 共检索到相关文献35篇。阅读题目和摘要，初筛出107篇有关亚甲蓝在甲状腺或甲状旁腺手术中使用情况的文献，逐步排除101篇文献，最终7篇非随机对照文献［8-14］进入Meta分析，研究对象共984人。检索流程图见图1。研究［9］分为术中快速甲状旁腺素测定及微创放射导向两组，且均对亚甲蓝使用后术中及术后情况进行了分析。另只有2项研究［13-14］对患者进行了术后随访（时间＞6个月），其余均无随访资料。纳入文献质量评价及一般资料见表1。

表1 纳入文献一般资料

2.2 Meta分析结果 （1）亚甲蓝的使用与手术时间的关系：3项研究［8-9，13］对手术操作时间进行统计并分析，3项研究均报道使用亚甲蓝后术中探查难度减低，手术时间减少，因各项研究之间异质性较大（I2=98.1%，P＜0.05），遂使用随机模型进行合并分析，结果显示亚甲蓝可明显减低手术时间［WMD（95% CI），P= -12.24（-19.87，-4.61），P＜0.05］，Egger's检验未发现明显发表偏倚（bias P= 0.65）。（2）亚甲蓝的使用与神经损伤的关系：3项研究［8-9，13］分析了神经损伤，且均未发现术中使用亚甲蓝能降低神经损伤的发生，因各项研究之间异质性较大（I2=77.1%，P＜0.05），遂使用随机模型进行合并分析，结果同3项结果一致，差异无统计学意义（P＞0.05）。Egger's检验未发现明显发表偏倚（bias P= 0.55）。（3）亚甲蓝的使用与低钙血症的关系：5项研究［8-11，14］分析了低钙血症，均未发现术中使用亚甲蓝能降低神经损伤的发生，各项研究未见明显异质性（I2=46.7%，P=0.095），遂使用固定模型进行合并分析，结果发现术中使用亚甲蓝可以降低低钙血症的发生，且差异具有统计学意义［OR（95% CI），P=-0.44（0.29，0.65），P＜0.05］。Egger's检验未发现明显发表偏倚（bias P=0.89）。（4）亚甲蓝的使用与甲状旁腺功能低下的关系：4项研究［9，11，13-14］分析了甲状腺功能低下，其中研究［14］发现术中使用亚甲蓝定位后，术后出现甲状旁腺功能低下发生率明显下降（P＜0.05），其余3项研究均未发现亚甲蓝组甲状旁腺功能低下发生率下降。各项研究未见明显异质性（I2=0%，P=0.845），使用固定模型合并后未发现，亚甲蓝组甲状旁腺功能低下发生率明显下降（P＞0.05）。Egger's检验未发现明显发表偏倚（bias P=0.36）。（5）亚甲蓝的使用与皮肤黏膜过敏反应的关系［12，14］：两项研究中均报道了有2例出现皮肤黏膜过敏反应，合并后分析差异无统计学意义（P=0.23）。

3 讨论

在甲状腺及甲状旁腺围手术期使用亚甲蓝示踪定位已有几十年历史。但近几年，其安全性受到临床医师的质疑，并有多项研究报道了其神经毒性等相关并发症［5-7］。本Meta分析中纳入的7篇研究中均未发现亚甲蓝组出现神经中毒症状。各项观察指标合并分析后发现，使用亚甲蓝后可明显降低术后探查难度及术中创伤，减少手术时间，这一结果分别与3项研究［8-9，13］的结论一致。除了1项研究［9］报道了亚甲蓝组有神经损伤外，其他的研究均未发现有神经损伤症状，合并分析后未发现术中使用亚甲蓝可以降低神经损伤，但总体有一定保护作用（OR=045）。5项研究［8-11，14］中报道有患者术后不同程度的低钙血症并伴有相应的症状，予以对症处理后2～3d复查电解质血钙恢复正常。合并分析后，发现术中使用亚甲蓝可降低术后低钙血症的发生率，这可能与术中使用亚甲蓝后手术时间及手术范围减少，术中﹑术后补液量减少，血钙被稀释的几率降低有关［15］，此外本文对甲状旁腺功能进行合并分析后虽未发现亚甲蓝组明显降低甲状旁腺低下的发生率，但总体上对甲状旁腺具有一定保护作用（OR=0.94），这些均可以降低低钙血症的发生率。2项研究［12，14］均报道了皮肤黏膜反应，其中研究［12］中有1例出现了严重的皮肤黏膜刺痛，降低亚甲蓝输液速度后，症状缓解。合并分析后未发现亚甲蓝明显增加皮肤黏膜反应。

此外，亚甲蓝的使用剂量上一直未有定论。英国国家毒物信息服务则推荐应用剂量为＜4 mg/kg［16］。本文中纳入的7项文献中最大剂量为7.5mg/kg，最小剂量为3～4 mg/ kg，均未报道严重的过敏反应。亚甲蓝具体的使用剂量仍需要大量多中心实验去进一步探讨。

最后，术后护理也是至关重要的一个环节，亚甲蓝主要是通过肾脏代谢，用药后尿液呈蓝色，有部分患者可能会出现尿道口刺痛。亚甲蓝一般于6d内由尿液排出，少量亚甲蓝通过胆汁，由粪便排出。术后应耐心与患者及家属交待术中使用亚甲蓝的作用，术后尿液蓝染及可能有轻度的皮肤蓝染，护理人员应加强观察患者皮肤的颜色，蓝染是否扩大，温度﹑湿度是否与对侧一致，并嘱患者多饮水，促进亚甲蓝代谢。研究［14］中对术后患者行心理焦虑状态评估，发现大部分患者对术中使用亚甲蓝效果期待值较高及对术后尿液蓝染有心理压力，故术后应多用通俗的语言向患者解释﹑交流，并鼓励患者，减轻其紧张感及焦虑感。若患者出现了神经损伤，可出现声嘶，失音或呼吸困难，可应用促神经恢复药物﹑针灸﹑理疗等，一般6个月可好转，喉上神经损伤内支损伤可出现饮水呛咳。应协助患者坐位时进食，或进半固体饮食。一般理疗后可恢复。甲状旁腺功能降低时，轻者可出现手足麻木，重者可手足搐搦，严重者表现气管痉挛甚至引起窒息死亡，护理人员应多查看术后患者，如发现搐搦，应静脉推注10%的葡萄糖酸钙，症状会缓解，缓解后应继续给予口服钙剂。

亚甲蓝作为示踪剂应用临床已数十年，具有理想的示踪定位效果。本文通过纳入7篇文献荟萃分析后进一步证实了亚甲蓝在甲状腺及甲状旁腺手术中的使用是有效及安全的，且护理上可以通过观察患者的尿液﹑皮肤及精神症状，及时帮助患者解决疑问，从而提高患者的顾虑和舒适度。

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Objective To investigate the safety of methylene blue in thyroidectomy and parathyroid gland surgery and nursing care during and after surgery. Methods Chinese and English databases were retrieved，relevant research were collected according to Coehrane reviewers 5.0，reviewers screened the literature，extracted data，evaluate the quality of the literature and stata11.0 was used to analysis the data. Results This study including 7 non-randomized study，with a total sample size of 984 cases.The pooled result indicated that used methylene blue tracer could reduce the operation time，WMD（95% CI），P=-12.24（-19.87，-4.61），P＜0.05，and reduce the incidence of postoperative hypocalcemia，OR（95% CI），P=0.44（0.29，0.65），P＜0.05. There were no significant increases neurological damage，parathyroid gland function and skin mucous membrane hypersensitivity in the combined methylene blue group，all P＞0.05. Conclusion Methylene blue is effi cacious in locating diseased parathyroid glands，and reduce the diffi culty of intraoperative exploration and trauma. Subtle nursing can improve the degree of comfort of patient.

Thyroid Parathyroid Methylene blue Safety Nursing care

311400 杭州市富阳区妇幼保健院外科综合病房（董敏 李英）

311404 杭州市富阳区第二人民医院外科（李青）