慢性心力衰竭患者血清热休克蛋白 27和可溶性糖蛋白130水平与近期预后的相关性

陈伟 左小淑 侯果

·临床研究·

慢性心力衰竭患者血清热休克蛋白 27和可溶性糖蛋白130水平与近期预后的相关性

陈伟 左小淑 侯果

目的探讨血清热休克蛋白27(HSP27)和可溶性糖蛋白130(Sgp130)在评估慢性心力衰竭(CHF)患者近期预后方面的临床价值。方法收集2014年1月至2016年1月武汉大学人民医院重症医学科就诊的116例CHF患者的病历资料，随访6个月，根据是否发生主要不良心血管事件(MACE)分为2组，即非MACE组(n=83)和MACE组(n=33)，采用Logistic回归分析MACE发生的相关危险因素。结果与非MACE组比较，MACE组在糖尿病、扩张型心肌病、纽约心脏病协会(NYHA)分级、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室射血分数(LVEF)和舒张早期最大血流速度/舒张晚期最大血流速度(E/A)、HSP27和Sgp130等方面差异均有统计学意义(均为P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，CHF患者发生MACE的危险因素包括NYHA分级(OR：5.283，95%CI：2.861～9.460，P=0.00)、LVEF(OR：1.647，95%CI：1.242～1.845，P=0.04)、LVEDD(OR：5.281，95%CI：2.782～10.018，P=0.02)、LVESD(OR：4.735，95%CI：2.240～8.062，P=0.02)、E/A(OR：3.546，95%CI：1.844～4.307，P=0.03)、HSP27(OR：1.844，95%CI：1.153～3.638，P=0.02)和Sgp130(OR：3.064，95%CI：1.519～4.233，P=0.01)。Spearman相关分析结果显示，血清HSP27和Sgp130水平与LVEF和E/A呈显著负相关(均为P<0.01)，而与LVEDD、LVESD和NYHA分级呈明显正相关(均为P<0.01)。结论血清Sgp130和HSP27水平的动态变化对CHF患者心功能状态和预后评估具有较好的应用价值。

心力衰竭； 心功能； HSP27热休克蛋白； 可溶性糖蛋白130； 预后

【Keywords】 Heart failure； Cardiac function； HSP27 heat-shock proteins； Soluble glycoprotein 130； Prognosis

随着人口老龄化不断加剧，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的发病率和死亡率居高不下，其是以心功能不全、血流动力学负荷过重和神经内分泌激活为特征的慢性进展性的综合征[1-2]。由于CHF无特异性临床表现，给临床诊疗及预后评价带来一定困难。心肌炎症反应标志物评价CHF患者的心功能及预后是近年来研究的热点[3]。热休克蛋白27(heat shock protein 27，HSP27)被称之为分子伴侣，在多种肿瘤组织和心脏组织中均有表达，其重要生物学功能是保护细胞抵抗各种应激因素的打击，参与抗氧化应激和炎症反应等，与心血管疾病的发生发展密切相关[4-5]。可溶性糖蛋白130(soluble glycoprotein 130，Sgp130)既以膜型形式广泛地表达在心脏组织上，同时又以可溶性形式存在于体液中，是反映机体的炎症状态和程度的重要指标，与CHF患者心功能密切相关[6-7]。本研究通过检测不同心功能分级CHF患者血清HSP27和Sgp130水平，旨在探讨二者在评估CHF患者近期预后方面的临床价值。

1 对象和方法

1.1 一般资料

收集2014年1月至2016年1月在武汉大学人民医院重症医学科就诊的116例CHF患者的病历资料，其中男性60例，女性56例；年龄60～73岁，平均(66.6±9.2)岁；心功能分级按纽约心脏病协会(NYHA)分级标准分为：Ⅱ级32例，Ⅲ级49例，Ⅳ级35例；基础病因包括高血压性心脏病、风湿性心脏病、冠心病和扩张型心肌病。所有患者经体格检查和实验室检查、影像学检查进行确诊，诊断标准符合2007版《中国慢性心力衰竭诊治指南》中的相关标准。

纳入标准：(1)年龄60～75岁；(2)病程超过1年；(3)临床资料完整，患者基本资料匹配。排除伴有风湿活跃期风湿性心脏病、中重度肾功能不全、血液系统疾病、严重的瓣膜病、心原性休克、急性冠状动脉综合征、感染性疾病、恶性肿瘤等疾病患者。

根据随访6个月内是否发生主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)分为2组，即非MACE组(n=83)和MACE组(n=33)。同期纳入在我院行体格检测且健康者100名作为对照组，对照组与CHF组年龄、性别等资料比较差异无统计学意义(均为P>0.05)，具有可比性。本研究已通过武汉大学人民医院伦理委员会审核，所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

观察CHF组患者的临床基线资料，具体主要包括年龄、性别、体质指数(BMI)、心功能分级、吸烟、饮酒、疾病史(高血压、高脂血症、糖尿病、既往心肌梗死病史等)、心力衰竭病程等。

采用美国 GEL 7彩色多普勒超声仪测定左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)和舒张早期最大血流速度/舒张晚期最大血流速度(E/A)比值。

应用酶联免疫吸附法(Elisa)检测患者晨起空腹外周静脉血血清中HSP27和Sgp130水平，试剂盒购自美国R&D公司。

采用门诊、电话询问和查阅住院资料等方式随访6个月，记录MACE(如心功能恶化、复发急性心肌梗死、恶性心律失常、心原性休克和猝死等)发生情况。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 CHF患者与健康人群血清HSP27和Sgp130水平比较

CHF患者的血清HSP27和Sgp130水平均明显高于对照组(均为P<0.01)，见表1。

表1 CHF患者与健康人群血清HSP27和Sgp130水平比较

2.2 CHF患者预后相关因素的单因素分析

本研究纳入的116例CHF患者在随访6个月期间有33例发生MACE，发生率为28.5%。与非MACE组比较，MACE组在糖尿病、扩张型心肌病、NYHA分级、LVEF、LVEDD、LVESD、E/A、HSP27和Sgp130等方面差异均有统计学意义(均为P<0.05)，见表2。

2.3 MACE相关因素的多因素分析

采用多因素Logistic回归分析，排除混杂，以是否发生MACE为因变量，以单因素分析中具有统计学意义的因素为自变量，结果显示CHF患者发生MACE的危险因素包括NYHA分级(OR：5.283，95%CI：2.861～9.460，P=0.00)、LVEF(OR：1.647，95%CI：1.242～1.845，P=0.04)、LVEDD(OR：5.281，95%CI：2.782～10.018，P=0.02)、LVESD(OR：4.735，95%CI：2.240～8.062，P=0.02)、E/A(OR：3.546，95%CI：1.844～4.307，P=0.03)、HSP27(OR：1.844，95%CI：1.153～3.638，P=0.02)和Sgp130(OR：3.064，95%CI：1.519～4.233，P=0.01)，见表3。

表2 CHF患者非MACE组和MACE组临床资料比较

表3 MACE相关因素的多因素Logistic回归分析结果

2.4 指标间的相关性分析

2.4.1 HSP27和Sgp130水平与超声心动指标的关系Spearman相关分析结果显示，血清HSP27和Sgp130水平与LVEF和E/A呈显著负相关(均为P<0.01)，而与LVEDD和LVESD呈明显正相关(均为P<0.01)，见表4。

表4 HSP27和Sgp130水平与超声心动指标的相关性(116例)

2.4.2 HSP27和Sgp130水平与NYHA分级的关系与心功能Ⅱ级患者相比，心功能Ⅲ、Ⅳ级患者的血清HSP27和Sgp130水平均显著增高(均为P<0.01)，并且心功能Ⅳ级患者的HSP27和Sgp130水平显著高于心功能Ⅲ级患者(均为P<0.01)。Spearman相关分析结果显示，CHF患者血清HSP27和Sgp130水平均与NYHA分级呈明显正相关(均为P<0.01)，见表5。

3 讨论

CHF是由于各种原因引起的初始心肌损伤导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统兴奋性增高，进而又加重心肌损伤和心功能恶化，形成恶性循环，严重危害患者的生存质量[8-9]。近年来，临床治疗CHF以药物干预措施为主，虽取得较大进展，然而患者的病死率仍较高，因此探寻能正确评价心功能状态的相关敏感标记物对于CHF的诊断和预后有着非常重要的意义。目前，可以评价心功能并且被临床上认可的血清学指标只有BNP，对于准确反映CHF患者的心功能远远不够[10]。

HSP27是组织结构高度保守的蛋白质，其磷酸化与F-actin的调节、细胞运动、抗凋亡息息相关，参与抗氧化应激和炎症反应等。Seibert等[11]研究发现，人冠状动脉中HSP27的表达随着动脉粥样硬化的进展而增加，血清高HSP27水平与冠状动脉疾病的存在和未来不利临床事件的预后相关，因此血清HSP27水平可以代表动脉粥样硬化的潜在治疗靶标。Cheng等[12]将768例接受冠状动脉造影术治疗急性冠状动脉综合征或稳定性心绞痛的患者纳入前瞻性生物标志物研究，结果显示血清HSP27是可预测MACE的生物标志物。本研究结果同样证实血清HSP27水平升高是CHF患者发生MACE的危险因素，并且与超声心动指标和NYHA分级具有密切的相关性，随心功能分级加重而增高，可较好反映心功能变化情况。

Sgp130是IL-6家族受体常见的信号转导受体亚单位，是能反映机体炎症状态和程度的指标，在炎症反应中起着重要作用[13]。文献报道，Sgp130是炎症因子IL-6发挥生物学作用的重要信号分子，能竞争性地与IL-6和IL-6R复合物结合，进而延缓不稳定斑块的脱落，与心血管疾病的发生发展密切相关。最近的研究发现，Sgp130与缺血引起的收缩性心力衰竭终点事件有关，持续激活Sgp130/信号传导器和转录因子3可能在心力衰竭的发生发展中起到作用，Sgp130可能作为心力衰竭治疗的靶目标[14]。Askevold等[15]同样证实，炎症介质Sgp130的循环水平与心脏功能密切相关，并能对患者的预后进行风险预测。研究结果显示，CHF组患者的血清Sgp130水平高是CHF患者发生MACE的危险因素，且血清Sgp130水平随着心功能分级增高而上升，证实了CHF患者血清Sgp130水平与心脏功能密切相关。指标间的相关性分析结果显示，CHF患者血清Sgp130水平与LVEF和E/A呈显著负相关，而与LVEDD和LVESD呈显著正相关，提示血清Sgp130水平变化可较好反映心功能变化情况。

本研究初步结果显示，检测血清中HSP27和Sgp130水平对于临床评估CHF患者的心功能状态和预后评估具有较好的应用价值，同时二者对于不同NYHA心功能分级具有很好的诊断效能。然而，本研究也存在一定局限性，如样本量小，观察时间相对较短，并且属于非随机研究，因此更准确的研究结论尚需大规模随机临床试验来证实。

表5 CHF患者HSP27和Sgp130水平与心功能NYHA分级的关系

注：与NYHAⅡ级比较，aP<0.01；与NYHAⅢ级比较，bP<0.01

利益冲突：无

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(本文编辑：谭潇)

Correlationbetweenserumheatshockprotein27andsolubleglycoprotein130levelsinpatientswithchronicheartfailureandshort-termprognosis

ChenWei，ZuoXiaoshu，HouGuo

DepartmentofCriticalMedicine，RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060，China

Correspondenceauthor：ChenWei，Email：fn0365@163.com

ObjectiveTo explore clinical short-term prognostic value of heat shock protein 27(HSP27)and soluble glycoprotein 130(Sgp130)on chronic heart failure(CHF).MethodsFrom January 2014 to January 2016，116 patients with CHF in Renmin Hospital of Wuhan University were enrolled in this study.They were followed up for 6 months.According to major adverse cardiac events(MACE)outcome，the patients were divided into non-MACE group(83 cases)and MACE group(33 cases).Logisticregression analysis was used to analyze the risk factors of MACE.ResultsCompared with non-MACE group，diabetes，dilated cardiomyopathy，NYHA classification，LVEF，LVEDD，LVESD，E/A，HSP27 and Sgp130 showed significant difference(allP<0.05).Logisticregression analysis showed that risk factors of MACE included NYHA classification(OR：5.283，95%CI：2.861-9.460，P=0.003)，LVEF(OR：1.647，95%CI：1.242-1.845，P=0.036)，LVEDD(OR：5.281，95%CI：2.782-10.018，P=0.018)，LVESD(OR：4.735，95%CI：2.240-8.062，P=0.020)，E/A(OR：3.546，95%CI：1.844-4.307，P=0.027)，HSP27(OR：1.844，95%CI：1.153-3.638，P=0.015)and Sgp130(OR：3.064，95%CI：1.519-4.233，P=0.008).Spearmancorrelation analysis showed that HSP27 and Sgp130 had a negative correlation with LVEF as well as E/A(allP<0.01)and positive correlation with LVEDD，LVESD，NYHA(allP<0.01).ConclusionsThe dynamic changes of HSP27 and Sgp130 concentration may have a prognostic value for cardiac function on CHF patients.

陈伟，电子信箱：fn0365@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.04.004

2016-12- 05)

430060 武汉大学人民医院重症医学科