恩替卡韦伍用七味化纤汤治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床观察※

● 吴春城 唐金模 梁惠卿 张满英 王 敏 陈 悦 毛乾国

恩替卡韦伍用七味化纤汤治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床观察※

● 吴春城 唐金模 梁惠卿 张满英 王 敏 陈 悦 毛乾国▲

目的：对比观察恩替卡韦伍用七味化纤汤与恩替卡韦单药治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效的差异。方法：164例经肝组织活检证实的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，依患者意愿分为联合治疗组84例及单药治疗组80例。其中联合治疗组予恩替卡韦伍用七味化纤汤治疗，联合治疗疗程6个月，中药停药后继续恩替卡韦治疗；单药治疗组单纯予恩替卡韦治疗。观察两组治疗6个月及12个月时的疗效。统计学分析采用意向治疗分析。结果：治疗6个月时两组在HBeAg血清学转换率、HBV DNA阴转率、完全应答率及治疗前后肝纤维化瞬时弹性值差值方面，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；治疗12个月时两组在HBeAg血清学转换率、HBV DNA阴转率、ALT复常率、完全应答率及治疗前后肝纤维化瞬时弹性值差值方面，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：七味化纤汤可显著降低慢性乙型肝炎患者肝纤维化瞬时弹性值，并提高恩替卡韦抗病毒疗效。

慢性乙型肝炎 七味化纤汤 恩替卡韦 疗效

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)危害大，公共卫生负担重。目前我国约有1亿多的乙肝病毒感染者，其中一部分可进展为CHB、肝硬化、甚至肝癌。乙型肝炎病毒引起肝脏反复炎症活动而导致肝损伤，而肝纤维化是肝脏对炎症损伤的一种愈合反应，也是慢性肝炎向肝硬化发展的中间过程。抗纤维化的基础是抗病毒治疗，恩替卡韦是CHB抗病毒治疗的一线药物，但效果仍差强人意。寻找更有效的抗病毒及抗纤维化治疗对CHB预后具有非常重要的意义。我院肝病中心自拟协定方七味化纤汤治疗CHB，显著改善患者纤维化程度及症状[1]，并且显著提高干扰素疗效、减少干扰素不良反应[1]。笔者采用七味化纤汤联合恩替卡韦与恩替卡韦单药对比治疗CHB，进一步观察其伍用恩替卡韦的抗病毒疗效及抗纤维化作用。结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料共纳入164例HBeAg阳性CHB患者，为2012年4月至2016年3月间厦门市中医院肝病中心肝三科住院及门诊患者。依患者意愿分组，其中伍用气味化纤汤者为联合治疗组(n=84)，拒绝口服七味化纤汤者为单药治疗组(n=80)。联合治疗组男性构成比为69.0%(58/84)，单药治疗组男性构成比为70.0%(56/80)；联合治疗组的年龄为(30.6±8.0)岁，单药治疗组为(30.1±6.7)岁；联合治疗组肝组织炎症活动度G1、G2、G3、G4的构成比分别为13.1%、63.1%、21.4%、2.4%，单药治疗组分别为12.5%、62.5%、21.3%、3.0%；联合治疗组肝组织纤维化程度S1、S2、S3、S4的构成比分别为70.0%、16.3%、10.5%、3.2%，单药治疗组分别为67.3%、13.4%、15.7%、3.7%；联合治疗组ALT水平[中位数(范围)]为[267(65～744)]IU·L-1，单药治疗组为[259(79～831)]IU·L-1(ALT水平正常值上限=40 IU·L-1)；联合治疗组HBV DNA[中位数(范围)]为[7.22(5.14～9.17)]log10拷贝·mL-1，单药治疗组为7.25(4.29～9.26)log10拷贝·mL-1。两组在年龄、性别、肝组织炎症活动度、肝组织纤维化程度、HBV DNA定量、血清ALT水平之间差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2诊断标准符合慢性乙型肝炎诊断标准[2]及抗病毒治疗的适应证，即兼备如下5项：(1)血清HBsAg阳性且持续时间>6个月；(2)血清HBeAg阳性且持续时间>6个月；(3)血清乙型肝炎病毒DNA(Hepatitis B virus DNA，HBV DNA)≥20 000 IU·mL-1；(4)近1周内血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)≥2×正常值上限(upper limit of normal，ULN)；(5)全部入组病例均经B超引导下肝组织活检术证实为CHB(入组前6个月内)。

1.3入组标准符合前述CHB诊断标准及抗病毒治疗的适应证，并签署《慢性乙型肝炎抗病毒治疗知情同意书》。

1.4排除标准(1)曾经使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗；(2)近6个月内曾使用干扰素抗病毒治疗；(3)近半年内曾接受免疫调节治疗；(4)失代偿期肝硬化；(5)肝癌；(6)拟在近期生育或已妊娠；(7)合并其它肝炎病毒或HIV感染；(8)合并自身免疫性疾病：红斑狼疮、肾炎、甲状腺机能亢进症、甲状腺炎、糖尿病等；(9)合并精神疾病；(10)血液系统疾病：凝血功能障碍、血小板计数减少等；(11)合并有症状的心脏疾病；(12)合并其它较严重疾病。

1.5治疗方法联合治疗组：恩替卡韦(润众，江苏正大天晴药业有限公司生产，国药准字：H20100019，规格：0.5mg)0.5mg·次-1，口服，1次·d-1，在接受恩替卡韦治疗的前6个月，伍用七味化纤汤(黄芪20g，赤芍12g，丹参12g，当归12g，柴胡6g，醋鳖甲12g，炙甘草5g)每日1剂，水煎浓缩成100ml的袋装液2袋，100ml·次-1，2次·d-1。单药治疗组：恩替卡韦0.5mg·次-1，口服，1次·d-1。2组恩替卡韦疗程至少12个月。

1.6检测指标(1)B超引导下肝组织活检术：于治疗开始前6个月内进行。参照文献[3]对肝组织炎症活动度分级(Grading，G，G0～G4)和纤维化程度分期(Staging，S，S0～S4)。(2)血清ALT水平：取治疗开始前1周内的峰值作为治疗前值。(3)血清HBVM检测：HBeAg、HBeAb以Abbott公司EIA试剂盒检测，其余标志物以国产标准试剂检测。(4)血清HBV DNA定量：荧光定量PCR法。以Roche公司的Lightcycler荧光定量PCR系统测定，检测下限为2.5log10IU·mL-1。(5)肝纤维化瞬时弹性值：采用法国ECHOSENS公司生产的肝纤扫描仪(FibroScan)检测肝脏硬度，检测方法参照FibroScan用户手册，以弹性值(kPa)表示。FibroScan、ALT水平、HBV DNA定量、HBVM于治疗开始时、疗程6个月及12个月检测。

1.7疗效评定标准HBeAg血清学转换：HBeAg阴转、出现抗-HBe并且HBV DNA定量低于检测下限。HBV DNA阴转：HBV DNA定量低于检测下限。ALT复常：ALT低于正常值上限。完全应答：ALT在正常范围、HBV DNA定量低于检测下限且HBeAg血清学转换。

1.8统计学分析采用意向治疗分析(intention-to-treat analysis，ITT分析)。计量资料若符合正态分布采用t检验，若不符合正态分布采用秩和检验。计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。上述统计学分析均借助于SPSS13.0统计软件包完成。

2 结果

2.1病例脱落与失访联合治疗组有3例因失联失访，81例完成治疗6个月和12个月随访，失访按观察时点时无应答、肝脏硬度值无改善(治疗6个月和12个月时肝脏硬度值均按治疗开始时所测值)；单药治疗组全部完成治疗6个月和12个月随访。

2.2治疗6个月和12个月时疗效治疗6个月时，两组在HBeAg血清学转换率、ALT复常率及完全应答率方面差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，而在HBV DNA阴转率方面差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12个月时，两组在HBeAg血清学转换率、HBV DNA阴转率、ALT复常率、完全应答率方面差异均有统计学意义(P<0.05)，联合治疗组优于单药治疗组。见表1。

表1 两组治疗6个月及12个月疗效[n(%)]

2.3两组治疗前后肝纤维化瞬时弹性值差值的变化情况治疗6个月时，两组在治疗前后肝纤维化瞬时弹性值差值方面比较差异有统计学意义(P<0.01)；治疗12个月时，两组在治疗前后肝纤维化瞬时弹性值差值方面比较差异有统计学意义(P<0.05)，联合治疗组比单药治疗组降低更明显。见表2。

表2 两组治疗前后肝纤维化瞬时弹性值差值的变化

注：a：Z=-3.768，P=0.001；b：Z=-3.493，P=0.012。

3 讨论

《内经》曰：“邪之所凑，其气必虚”“正气存内，邪不可干”。正邪斗争贯穿于疾病发生发展的过程中，其斗争的结果决定着疾病的转归。“扶正”以增强正气，提高机体的抗邪抗病和再生、修复的能力；而“祛邪”可以避免邪气的伤害，从而固护正气、使疾病痊愈，故“正足邪自去，邪去正自安”。人体的免疫功能与脾肾两脏密切相关。《医宗必读》曰：“肾为先天之本。”肾气是人体生长发育、先天禀赋、脏腑功能的根本。肝肾两脏在生理和病理上密切关联。两脏同居下焦，经脉皆起于足，循行于下肢内侧，入腹达胸，并有多处交会，经脉相通。肝主藏血，肾主藏精，相互制约调节，保持藏泄平衡，“精血同源”，且肾为先天之本，久病易及肾，故肝病常累及肾脏。而《素问·灵兰秘典论》说：“脾胃者，仓廪之官。”金元时代著名医家李东垣在其《脾胃论》中指出：“内伤脾胃，百病由生。”肝脾关系密切，《金匮要略》云：“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”因此，王灵台提出，CHB治疗应主要围绕肝、脾、肾三脏进行，健脾、疏肝、补肾为主要治法[4]。CHB的外因为湿热疫毒之邪，内因为正气不足，而正气不足与肾气不足密切相关。邓铁涛治疗CHB，亦认为需“祛邪不忘扶脾、肝病治当实脾、瘀血阻络当益气健脾活血、久病及肾应益脾滋水涵木”[5]。

七味化纤汤采取解毒活血、健脾补肾之法，共奏扶正祛邪之效。方中以黄芪、当归、炙甘草益气健脾，活血养血以扶正；赤芍清热解毒，凉血退黄以祛邪；丹参、醋鳖甲、柴胡活血化瘀，疏肝理气，软肝解郁。现代药理研究显示，黄芪、甘草等补益中药能增强机体的免疫功能及抗病能力，配合祛邪中药，用于正虚邪盛之证，以达到扶正祛邪之疗效，从而战胜疾病[6]；丹参、赤芍、当归等活血化瘀药具有改善血流动力学、改善血液流变学、促进纤维蛋白溶解酶活性、改善微循环、修复受损血管内皮细胞结构或功能等作用[7]。前期研究显示七味化纤汤可改善肝脏纤维化，提高了α干扰素抗病毒治疗应答率，使用安全[1]。

本研究进一步验证了七味化纤汤可明显降低CHB患者肝纤维化瞬时弹性值，与恩替卡韦联合使用较恩替卡韦单药，显著提高了HBV DNA阴转率、HBeAg血清转换率及ALT复常率。患者使用过程中未有因不能耐受或其它严重不良反应而退出研究，安全性良好，值得扩大样本量进一步研究。

[1]唐金模，陈国良.七味化纤汤对慢性乙肝患者抗肝纤维化作用的临床及组织学研究[J].中医杂志，2003，44(7)：514-516.

[2]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).实用肝脏病杂志，2011，14(2)：81-89.

[3]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8(6)：324.

[4]王灵台.辨治慢性肝病的临证经验[J].上海中医药大学学报，2007，21(4)：1.

[5]肖会泉，罗日永.邓铁涛治疗慢性乙型肝炎经验[J].实用中医药杂，2000，16(12)：35.

[6]肖 开，苗明三.补气中药相关研究[J].中医学报，2014，29(192)：718-720.

[7]周瑜，方锐，王国佐等.活血化瘀方药对血瘀证模型的作用机制的研究进展[J].中医药导报，2015，21(12)：87-90.

福建省卫生厅青年科研课题资助计划(No.2012-2-109)；福建省厦门市科技惠民计划项目(No.3502Z20154057)；2013年福建省厦门市科技计划指导下项目(No.3502Z2013003)

毛乾国，男，医学博士，主任医师，教授，硕士研究生导师。主要从事病毒性肝炎、肝硬化、脂肪性肝病的临床研究。E-mail：maoqg1962@163.com

福建中医药大学附属厦门市中医院(361009)

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