益生菌制品对2型糖尿病糖脂代谢和炎症反应影响的Meta分析

刘永进，杜 博，邵江健，陈超云，黄苏萍

(福建中医药大学，福建 福州 350122)

·荟萃分析·

益生菌制品对2型糖尿病糖脂代谢和炎症反应影响的Meta分析

刘永进，杜 博，邵江健，陈超云，黄苏萍

(福建中医药大学，福建 福州 350122)

目的 评价益生菌制品对2型糖尿病(T2DM)糖脂代谢和炎症反应的影响。方法 以T2DM患者为研究对象，全面搜集并纳入已公开发表的有关益生菌制品干预T2DM的随机对照试验(RCT)，检索时限设定为建库至2016年12月。由2位评价者独立进行文献筛选、基本资料提取和偏倚风险评估，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 最终纳入11个RCT，共567例患者。Meta分析结果显示：与对照组相比，益生菌制品能降低T2DM患者FPG及HbA1c水平；但TG、TC、HDL-C、LDL-C及hs-CRP比较无统计学意义。结论 益生菌制品可以降低T2DM患者血糖水平，可将其作为T2DM降糖治疗的辅助手段。

糖尿病，2型；有益菌种；糖脂类；炎症

糖尿病在我国的发病率为11.6%，其治疗率和有效控制率分别为25.8%和39.7%[1]。随着病程推进，糖尿病患者出现的急、慢性并发症给家庭和社会带来巨大的经济负担[2]。益生菌作为一种主要定植于人体肠道内对改善宿主微生态平衡有益的活性微生物，其在缩短功能性便秘患者排便时间、增加排便频次和改善大便性状以及减重方面具有重要意义[3-4]。随着生物合成技术的发展和益生菌消费需求的增加，涌现出益生元、合生元等一系列与之相关的衍生品。研究指出：嗜酸乳杆菌可改善机体的胰岛素抵抗[5]，益生菌制品对处在糖尿病前期的患者血脂和血压改善具有一定意义[6]。本研究采用循证医学方法，对益生菌制品干预2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的临床随机对照试验(randomized controlled trial， RCT)进行Meta分析，以期为其临床应用提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型：益生菌制品干预T2DM的RCT。②研究对象：符合美国糖尿病协会(ADA)或国际通用的1999年世界卫生组织(WHO)规定的T2DM的诊断标准。③干预措施:在常规西医降糖调脂，改善生活方式和饮食热量控制的基础上，治疗组采用含有益生菌菌株的酸奶、发酵奶、面包等益生菌制品，对照组采用安慰剂或空白对照。④结局指标: 血糖：空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)；血脂：甘油三酯(TG)，胆固醇(TC)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；炎症反应：超敏C反应蛋白(hs-CRP)。排除标准：①重复发表的文献；②数据不全或数据有问题的文献。

1.2 检索策略 检索外文医学信息检索平台(FMRS)、PubMed等数据库，搜集益生菌制品干预T2DM的相关RCT，检索时限设定为建库至2016年12月。主要检索词包括：diabetes mellitus、 diabetic、probiotics、prebiotics、synbiotics、 random、 random allocation、randomized controlled trials、 clinical trial等。

1.3 文献筛选、基本资料提取与偏倚风险评估 2位评价员分别独立进行文献筛选、基本资料提取和偏倚风险评估，并进行相互间的比对;若遇分歧，征求第三方意见。参照Cochrane系统评价员手册[7]针对RCT的偏倚风险评估工具，着重对随机分组方法、分配隐藏、盲法和数据的完整性等要素对纳入RCT进行偏倚风险评估。

1.4 统计学方法 采用国际循证医学协作网Cochrane提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。统计学方法参照Cochrane系统评价手册[8]：计量资料以标准化均数差(SMD)为效应指标，计数资料以相对危险度(RR)为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间(CI)；首先进行异质性检验，随后结合I2定量对纳入研究的同质性进行判定；若各纳入研究间同质性较好(P>0.10或I2<50%)，则采用固定效应模型进行分析；若异质性较为明显(P<0.10或I2>50%)，则采用随机效应模型进行分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索 在FMRS和PubMed分别检索到68篇和39篇相关文献，共计107篇文献。经过查重、阅读题目和摘要后，下载全文仔细研读，最终纳入11个益生菌制品干预T2DM的相关RCT[9-19]。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

注：T：益生菌制品组；C：对照组；主要结局指标：①FPG；②HbA1c；③TG；④TC；⑤HDL-C；⑥LDL-C；⑦hs-CRP

2.2 纳入研究的偏倚风险评价 纳入的11篇文献整体质量中等偏上。就分组方法而言， 4个RCT[9， 16-17， 19]采用分层随机，4个RCT[10， 12-14]采用软件随机进行分组，余纳入研究未对分组方法进行详尽说明；3篇RCT[10，13，19]采用分配隐藏，余纳入研究未提及分配隐藏；10篇RCT[9-16， 18-19]采用双盲，1篇RCT[17]采用单盲；5篇RCT[10， 12， 15-16， 18]对失访和退出进行了详尽说明；未发现选择性报告和其他偏倚来源。纳入研究的方法学质量评价和偏倚风险评价见表2、图1。

表2 纳入研究的方法学质量评价

图1 纳入研究的偏倚风险评估

2.3 Meta分析结果 对各个纳入研究涉及的结局指标进行合并分析，Meta分析结果显示：与对照组相比，益生菌制品能降低T2DM患者FPG及HbA1c水平；但TG、TC、HDL-C、LDL-C及hs-CRP比较差异无统计学意义。见图2～8。

图2 益生菌制品组与对照组FPG 比较

图3 益生菌制品组与对照组HbA1c比较

图4 益生菌制品组与对照组TG比较

图5 益生菌制品组与对照组TC 比较

图6 益生菌制品组与对照组HDL-C比较

图7 益生菌制品组与对照组LDL-C比较

图8 益生菌制品组与对照组hs-CRP比较

2.4 敏感性和发表偏移分析 通过对纳入研究逐个剔除进行敏感性分析，发现结果并未发生明显改变，提示本次Meta分析整体较为可靠。选取纳入研究中益生菌制品干预T2DM患者FPG为指标，以其SMD值为横坐标，以其SE值为纵坐标绘制倒漏斗图，显示图形基本对称分布，提示存在发表偏倚的可能性小，见图9。

图9 益生菌制品干预T2DM患者FPG的倒漏斗图

3 讨 论

乳杆菌类、双歧杆菌类、部分革兰阳性球菌为常见的益生菌种类，其在改善肠道微循环，增加人体免疫力方面发挥着重要作用。益生菌制品可通过对血压的良性调节降低T2DM患者心血管风险因素，孕期妇女服用益生菌制品可降低妊娠期糖尿病和子痫的发生率[20-21]。有学者指出：益生菌制品在治疗T2DM方面的潜力不可小觑[22]。本研究也提示：益生菌制品对降低T2DM患者血糖水平具有一定意义。罗伊氏乳杆菌可在不同程度通过刺激胰高血糖素样肽1(GLP-1)和GLP-2的分泌进而促进胰岛素分泌[23]。益生菌改善胰岛素抵抗可能是通过降低GLP-1，增加肠道内脂多糖含量，降低紧密连接蛋白1(ZO-1)的基因表达增加肠道通透性；上调肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)等炎症因子的表达等多种机制实现的[24]。此外，益生菌和维生素C合用可通过提高超氧化物歧化酶(SOD)，降低丙二醛(MDA)含量，进而提高抗氧化酶活性[25]。

本研究旨在通过对益生菌制品干预T2DM的RCT进行分析，为其临床实践提供循证学依据。本Meta分析提示：益生菌制品可在一定程度上降低T2DM患者FPG和HbA1c水平，但TG、TC、HDL-C、LDL-C和hs-CRP比较差异无统计学意义。既往荟萃分析[26]指出：益生菌制品在降低T2DM患者FPG、TG和hs-CRP方面具有优势，在降低HbA1c和TC方面无意义。纳入研究数量、方法学质量和干预周期的差异可能是造成上述两种结果偏差的原因，上述结论仍有待更多高质量的RCT加以验证。今后的基础和临床研究应着重探讨益生菌制品对T2DM的降糖机制，其对脂代谢的影响仍有待观察，期待挖掘更多可靠的指标来评价其对炎症反应的影响。

本次纳入研究的局限性：①受语种、检索资源限制、检索策略等因素影响，可能导致检索不全，且可能存在部分阴性结果未发表；②各纳入研究在益生菌种类、摄入量、摄入频次、干预周期等方面存在差异，可能导致多种异质性；③纳入研究多在伊朗进行，地域、人种、气候、文化等因素可能会影响益生菌在体内的吸收及其疗效。上述局限性均可能降低本次Meta分析结果的可靠性。今后的相关临床研究应尽可能开展多中心、大样本的益生菌干预T2DM的RCT，为益生菌的推广应用提供更加稳信可靠的循证医学支持。

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读者·作者·编者

本刊对来稿中统计学处理的要求

1 统计学符号

按GB 3358.1-2009《统计学名词及符号》的有关规定，统计学符号一律采用斜体排印。常用：①样本的算术平均数用英文小写(中位数仍用M)；②标准差用英文小写s；③标准误用英文小写s；④t检验用英文小写t；⑤F检验用英文大写F；⑥卡方检验用希文小写χ2；⑦相关系数用英文小写r；⑧自由度用希文小写ν；⑨概率用英文大写P(P值前应给出具体检验值，如t值、χ2值、q值等)。

2 研究设计

应告知研究设计的名称和主要方法。如调查设计(分为前瞻性、回顾性还是横断面调查研究)，实验设计(应告知具体的设计类型，如自身配对设计、成组设计、交叉设计、析因设计、正交设计等)，临床试验设计(应告知属于第几期临床试验，采用了何种盲法措施等)；主要做法应围绕4个基本原则(重复、随机、对照、均衡)概要说明，尤其要告知如何控制重要非试验因素的干扰和影响。

3 资料的表达与描述

4 统计学分析方法的选择

对于定量资料，应根据所采用的设计类型、资料所具备的条件和分析目的，选用合适的统计学方法，不应盲目套用t检验和单因素方差分析；对于定性资料，应根据所采用的设计类型、定性变量的性质和频数所具备的条件及分析目的，选用合适的统计学方法，不应盲目套用χ2检验。对于回归分析，应结合专业知识和散布图，选用合适的回归类型，不应盲目套用直线回归分析；对具有重复实验数据检验回归分析资料，不应简单化处理；对于多因素、多指标资料，要在一元分析的基础上，尽可能运用多元统计分析方法，以便对因素之间的交互作用和多指标之间的内在联系做出全面、合理的解释和评价。

5 统计结果的解释和表达

当P<0.05(或P<0.01)时，应说对比组之间的差异具有统计学意义，而不应说对比组之间具有显著性(或非常显著性)差异；应写明所用统计分析方法的具体名称(如：成组设计资料的t检验、两因素析因设计资料的方差分析、多个均数之间两两比较的q检验等)，统计量的具体值(如：t=3.45，χ2=4.68，F=6.79)；在用不等式表示P值的情况下，一般选用P>0.05、P<0.05和P<0.01 3种表达方式即可满足需要，无需再细分为P<0.001或P<0.0001。当涉及总体参数(如总体均数、总体率)时，在给出显著性检验结果的同时，再给出95%可信区间。

《临床荟萃》编辑部

Effect of probiotics products on glucolipid metabolism and inflammation reaction of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis

Liu Yongjin， Du Bo， Shao Jiangjian， Chen Chaoyun， Huang Suping
FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine，Fuzhou350122，China

HuangSuping，Email:hsp@fjtcm.edu.cn

Objective To investigate the effect of probiotics products on glucolipid metabolism and inflammation reaction of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods Databases were electronically searched to collect randomized controlled trials (RCTs) about probiotics products on glucolipid metabolism and inflammation reaction of T2DM which were published before December 2016. Two reviewers independently screened literatures， extracted data and assessed the risk of bias of included studies， and the meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software. Results A total of 11 RCTs involving 567 patients were included. The results of meta-analysis demonstrated that probiotics products had positive effect on the levels of FPG， HbA1c compared with the control group; While there was no statistic significance on the levels of TG， TC， HDL-C， LDL-C and hs-CRP. Conclusion Probiotics products are effective in lowing the levels of blood glucose， and probiotics products is a form of recommendable adjuvant therapy for T2DM.

diabetes mellitus， type 2; probiotics; glycolipids; inflammation

黄苏萍，Email: hsp@fjtcm.edu.cn

R587.1

A

1004-583X(2017)09-0787-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.013

2017-04-10 编辑:王秋红