食管早癌及癌前病变伴食管外原发肿瘤的临床分析

孙 洁，李学良

南京医科大学第一附属医院消化内科，江苏南京210029

食管早癌及癌前病变伴食管外原发肿瘤的临床分析

孙 洁，李学良

南京医科大学第一附属医院消化内科，江苏南京210029

目的 随访调查食管早癌及癌前病变患者中食管外原发肿瘤的分布情况，分析其临床特点并随访预后。方法 回顾性分析417例食管早癌及癌前病变患者的临床和随访资料。结果 26例患者共29处食管外原发肿瘤，其中以胃癌最常见(55.2%)。食管低级别上皮内瘤变(LIN)及高级别上皮内瘤变(HIN)患者中食管外原发肿瘤发生率分别为7.2%及6.1%。结论 食管癌前病变及食管早癌患者均有发生食管外原发肿瘤风险。对于食管早癌及癌前病变患者，均需注意加强随访，早期诊治。

食管早癌;癌前病变;胃癌;多原发癌

食管癌患者有发生食管外原发肿瘤风险，以头颈部肿瘤、肺癌、胃癌居多［1-2］。随着内镜技术的发展，食管早癌及癌前病变的早期诊断率逐步提高，患者预后显著改善，长期存活率提高，但多原发癌的发生是导致患者预后较差的重要因素［3］。本研究收集417例患者临床资料进行回顾性分析，探讨食管早癌及癌前病变伴食管外原发肿瘤患者的临床特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随访调查417例2009年7月-2015年9月在南京医科大学第一附属医院行内镜下治疗，术后病理提示为食管癌前病变及早期食管癌的患者，年龄24～85岁，中位年龄60岁，术后病理示低级别上皮内瘤变(LIN)111例，高级别上皮内瘤变(HIN)228例，食管鳞癌(SCC)78例。共计26例患者诊断有食管外原发肿瘤，其中男女之比为4.2∶1(男21例，女5例)。26例患者年龄56～80岁，中位年龄62岁，中位随访时间为43.5个月，生存率84.6%。

1.2 诊断标准 多原发癌(multiple primary cancers，MPC)指在同一患者的同一或不同器官上，同时或先后发生两种及以上相互独立的原发恶性肿瘤［4］。因本研究尚包含LIN及HIN患者，纳入患者的诊断标准参考1932年Warren等提出的多原发癌诊断标准，包括:(1)食管外原发肿瘤为恶性;(2)与食管病变在解剖上相互独立;(3)第二种肿瘤的发生完全排除由第一种肿瘤转移或复发引起的可能性;(4)在6个月内发现第二肿瘤成为同时性病变，6个月之后确诊称为异时性病变［3］。本研究中所有病变均经消化道内镜检查、X线或CT等影像学检查及病理检查诊断。

1.3 治疗方法 食管病变均采用内镜下黏膜剥离术治疗，其中10例术后病理证实为食管早癌的患者追加外科治疗，5例追加术后放化疗。食管外原发肿瘤根据其临床分期及病理特点采取内镜下治疗、外科手术或放化疗。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征 食管癌前病变或食管早癌伴有食管外原发肿瘤患者的一般特征如表1所示，在26例伴有食管外原发肿瘤的患者中，男性患者占大多数，食管外原发肿瘤与食管病变发生时间间隔0～204个月，所有患者的中位随访时间间隔25.5个月。

2.2 食管外原发肿瘤部位分布 26例患者共有29处食管外原发肿瘤，其中，胃癌16(55.2%)处，淋巴瘤5(17.2%)处，肺癌3处(10.3%)，另有肾癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、喉癌各1处(见表2)。有3例患者同时伴有2种食管外原发肿瘤，其中1例患者同时伴有肾癌、前列腺癌，另有2例患者同时伴有胃癌及淋巴瘤。

表1 伴有食管外原发肿瘤患者的一般情况Tab 1 Charactristics of patients with non-esophageal primary lesions

表2 食管外原发肿瘤部位分布Tab 2 The distribution of non-esophageal primary lesions

2.3 食管外原发肿瘤与年龄、性别关系 年龄≥65岁患者发生率(10.1%，13/129)显著高于年龄＜65岁患者(4.5%，13/288)，差异有统计学意义(P=0.046)。在LIN、HIN及SCC组中，＜65岁患者食管外原发肿瘤发生率三组比较，差异无统计学意义(P=0.799);≥65岁患者发生率三组比较，差异无统计学意义(P=0.151)。在男性患者中，食管外原发肿瘤发生率(7.5%，21/279)高于女性患者(3.6%，5/138)，两组比较，差异无统计学意义(P=0.137)。在LIN、HIN及SCC组中，男性患者食管外原发肿瘤发生率三组比较，差异无统计学意义(P=0.699);女性患者发生率三组比较，差异无统计学意义(P=0.437，见表3)。

表3 食管外原发肿瘤发生率与年龄、性别的关系(%)Tab 3 The relationship of the incidence of non-esophageal primary lesions with age and gender(%)

2.4 三组患者食管外原发肿瘤发生率对比 结果显示，LIN组中食管外原发肿瘤患者共8例(7.2%)，HIN组共14例(6.1%)，SCC组共4例(5.1%)，三组患者发生率比较，差异无统计学意义(P=0.481，见表4)。异时性病变共21例(80.8%)，而同时性病变仅5例(19.2%)，且三组患者发生率相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。

表4 食管外原发肿瘤发生率［例数(%)］Tab 4 The incidence of non-esophageal primary lesions［n(%)］

2.5 死亡病例资料 本研究对417例患者中位随访时间为41个月，共6例死亡，其中2例患者死于食管癌，2例患者死于胃癌，此外，各有1例患者死于胰腺癌、急性心肌梗死(见表5)。总死亡率为 1.4%(6/417)。在伴有食管外恶性肿瘤的26例患者中，共计4例患者死亡，死亡率为15.4%，其死亡率与不伴有食管外原发肿瘤患者(0.5%，2/391)相比，差异有统计学意义(P=0.000)。

表5 死亡患者信息Tab 5 The detailed information of dead patients

3 讨论

目前，与MPC的发生有关的理论广泛接受的是1953年Slaughter提出的“区域癌化”理论，由于食管癌、胃癌、颈部癌、肺癌等有相似的危险因素，如吸烟、饮酒、饮食习惯、生活环境、遗传因素等，导致这些肿瘤可同时出现［5-6］。遗传易感性也被认为与MPC发生密切相关，如 P53过度表达被认为与头颈部 MPC相关［7］，错配修复基因突变与非息肉性大肠癌有关，同时可致消化道及妇科肿瘤［4］。此外，放化疗可导致机体免疫功能下降，可增加MPC的发生风险［8］。国内MPC发生率为0.5% ～3%，近年发生率较前有所升高，考虑与医疗水平提高、临床认识加深，导致MPC诊断率较前有所增加有关［9］。

本研究中417例患者均接受ESD治疗，通过术后病理确诊为食管早癌及癌前病变。既往研究［10］表明，ESD治疗可完整切除病灶，获得完整的病理学资料，因而患者术后病理准确可靠。在417例食管早癌及癌前病变患者中，胃癌发生率为3.8%，与贺舜等［11］关于食管鳞癌相关MPC的研究中胃癌发生率(4.2%)接近。统计发现，胃癌发生率较高考虑有以下原因:(1)胃癌发生的危险因素与食管癌最为类似;(2)食管病变行内镜下治疗后患者长期随访过程中通常行胃镜检查，提高了胃癌的诊断率，另有部分患者胃部肿瘤先于食管病变，其随访过程中行胃镜检查有助于食管病变的早期诊断;(3)既往研究［12］表明，MPC最好发于消化系统肿瘤患者，发生率约5.9%，且消化系统中MPC最好发的部位为胃。

三组患者中男性患者食管外原发肿瘤发生率高于女性，考虑男性患者烟酒暴露较女性高［13］，且既往研究［14］认为，吸烟、饮酒与食管MPC密切相关。年龄≥65岁患者食管外原发肿瘤发生率显著高于＜65岁患者，且差异有统计学意义。王海琼［4］对130例胃癌相关MPC的研究结果显示，男女MPC比为3.3∶1，年龄≥60岁者MPC发生率高于＜60岁者，与本研究结果基本一致。在临床中应尤其注意加强老年男性患者的随访。

本研究中共有5例患者在食管病变行内镜下治疗后追加放化疗，其中位随访时间为27个月，在随访中均未发生食管外原发肿瘤。另我们发现，3例患者既往因肺癌、淋巴瘤行放化疗，随访中发现患有食管HIN。

既往文献多研究食管癌患者伴发食管外原发癌的临床特点，对于食管癌前病变患者伴发食管外原发肿瘤的研究较少。本研究发现，食管癌前病变患者中有6.5%的患者伴有食管外原发恶性肿瘤，且发生率与食管早癌患者发生率(5.1%)相比，差异无统计学意义，结合“区域癌化”理论，考虑由于食管及食管外器官共同暴露于危险因素中，二者均有向恶性肿瘤转变的趋势，但区域组织可处于癌化的不同阶段［15］，当食管尚处于癌前病变阶段时，食管外器官已发生癌变。因而在食管癌前病变患者的随访中也应当重视食管外原发肿瘤发生的可能性。

伴有食管外原发肿瘤的患者生存率明显降低，共4例患者死亡，死亡率为15.4%，而不伴有食管外原发肿瘤的患者死亡率仅为0.5%。积极防治、早期诊断其他器官肿瘤对改善患者长期预后至关重要。周懂杰等［16］研究中指出，国内MPC报道率为0.5% ～4.1%，明显较国外7.1% ～21.9%低，因而在临床工作中，需注重提高临床医师对于MPC的认识，降低漏诊率。Mamounas等［17］对乳腺癌研究中提出，MPC发生率11.4%，其中10.6%被误认为转移癌。由于在第一原发癌基础上发生其他器官肿瘤时常被认为是转移癌，因此多数患者而采取姑息治疗，使得部分MPC患者在第二原发肿瘤早期丧失最佳治疗时机，因此，在临床上需注意鉴别。

总之，食管早癌及癌前病变的患者有伴发食管外原发肿瘤的风险，在临床中应当加强患者的随访工作。对于癌前病变的患者也需足够重视其发生食管外原发肿瘤的风险，早期诊断、综合治疗，延长患者生存时间。

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(责任编辑:陈香宇)

Clinical analysis of non-esophageal primary carcinoma in esophageal carcinoma and precancerous lesions

SUN Jie，LI Xueliang
Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

ObjectiveTo study the clinical features and long-term outcomes of non-esophageal primary carcinoma in patients with esophageal carcinoma and precancerous lesions.MethodsRetrospective analysis of 417 patients with early esophageal carcinoma and precancerous lesions was carried out with detailed clinical information and follow-up data.ResultsA total of 29 non-esophageal primary carcinomas were diagnosed in 26 patients.Among them，55.2%were gastric cancers.The rates of non-esophageal primary carcinomas in patients with low-grade intraepithelial neoplasia(LIN)and high-grade intraepithelial neoplasia(HIN)were 7.2%and 6.1%，respectively.ConclusionBoth of esophageal carcinoma and precancerous lesions may develop non-esophageal primary carcinoma.During the follow-up period，attention must be paid on not only patients with esophageal carcinoma，but also those with precancerous lesions in order to achieve early diagnosis and treatment.

Early esophageal carcinoma;Precancerous lesions;Gastric cancer;Multiple primary cancer

R571;R735.1

A

1006-5709(2017)08-0894-04

2017-02-14

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.08.014

孙洁，在读硕士研究生，研究方向:胃肠道早癌的诊断和治疗。E-mail:arronzun@163.com

李学良，博士，教授，主任医师，博士研究生导师，研究方向:胃肠道早癌的诊断和治疗。E-mail:ligakur@aliyun.com