血清肿瘤M2型丙酮酸激酶诊断非小细胞肺癌的临床价值

孟程，张晓燕，申洁

(延安市人民医院呼吸内科1、检验科2，陕西延安716000)

血清肿瘤M2型丙酮酸激酶诊断非小细胞肺癌的临床价值

孟程1，张晓燕2，申洁1

(延安市人民医院呼吸内科1、检验科2，陕西延安716000)

目的探讨血清肿瘤M2型丙酮酸激酶(M2-PK)在非小细胞肺癌(NSCLC)患者及肺部良性病变中的表达水平及其作为血清学标志物的临床价值。方法选取2014年1月至2016年9月延安市人民医院呼吸内科收治的71例NSCLC患者(病例组)和48例肺部良性病变患者(对照组)为研究对象。采用ELISA法分别检测两组患者的血清M2-PK浓度，根据贝叶斯定量采用ROC曲线评价M2-PK鉴别NSCLC与肺部良性病变的敏感性、特异性及ROC曲线下面积。结果病例组和对照组患者血清M2-PK呈偏态分布，中位数分别为21.6 U/mL和6.1 U/mL，对数据进行10为底数的对数转换后病例组和对照组M2-PK分别为(1.21±0.71)和(0.72±0.39)，病例组显著高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；以血清M2-PK为参考诊断NSCLC的敏感性为78.1%，特异性为65.2%，ROC曲线下面积AUC=0.81(95%CI：0.74～0.89)。结论非小细胞肺癌患者血清M2-PK明显升高，可作为鉴别NSCLC与肺部良性病变的血清学标志物。

肺癌；肿瘤M2型丙酮酸激酶；ROC曲线；诊断；曲线下面积

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最为常见的呼吸系统恶性肿瘤，患者早期并无特异性临床表现，而影像学检查往往和部分肺部良性疾病如结核球、炎性假瘤等混淆，鉴别诊断上存在一定的困难[1]。近年来有文献报道，与正常人群及肺部良性疾病患者相比，NSCLC患者血清中肿瘤M2型丙酮酸激酶水平较高，为NSCLC与肺部良性疾病的鉴别诊断提供了可行性[2-3]。在本研究中，我们采用前瞻性诊断试验设计方法，根据贝叶斯定量应用ROC曲线评估血清肿瘤M2型丙酮酸激酶在鉴别诊断NSCLC与肺部良性疾病中的临床价值，评估其作为NSCLC肿瘤标志物的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取延安市人民医院呼吸内科2014年8月至2016年7月收治的NSCLC患者71例(病例组)和同期收治的肺部良性病变48例(对照组)为研究对象。病例组患者纳入标准：(1)患者经穿刺病理学或细胞学确诊为NSCLC；(2)抽血检查前未接受过放化疗、生物治疗或靶向药物治疗；(3)体力评分(PS)≥80分；(4)未合并其他系统恶性肿瘤。病例组排除标准：(1)小细胞肺癌或诊断不明确者；(2)非首诊治疗患者；(3)合并其他系统恶性肿瘤者；(4)HIV抗体阳性者。病例组中男性44例(62.0%)，女性27例(38.0%)，年龄33～78岁，平均(64.8±12.6)岁；病理类型中高分化腺癌11例，中低分化腺癌20例；高分化鳞癌9例，中低分化鳞癌21例，混合型腺鳞癌6例，其他未能分型的非小细胞肺癌4例。对照组48例，男性27例(56.3%)，女性21例(43.7%)，年龄30～79岁，平均(62.2±16.3)岁；疾病诊断中肺部炎性假瘤8例，肺隔离症6例，肺结核球12例，肺脓肿9例，大叶肺炎10例，小叶肺炎3例。

1.2 仪器与试剂化学发光免疫分析仪Elecsys2010(购自瑞士Roche公司)，550型酶标仪(购自美国BIO-RAD公司)。肿瘤M2型丙酮酸激酶试剂盒(购自德国ScheBOATech公司)。

1.3 检测方法两组患者入组后抽取贵要静脉外周静脉血5 mL，置于抗凝管中，后采用1 500 r/min离心5 min，留取上层血清，采用化学发光免疫分析仪进行检测，检测流程严格按照试剂盒流程进行，为减少系统误差，所有样品检测均由同一批次试剂盒及同一实验室人员完成。

1.4 统计学方法数据分析采用Stata12.0软件完成。血清肿瘤M2型丙酮酸激酶为偏态分布，采用中位数和极值表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。对两组患者外周血M2型丙酮酸激酶水平进行10为底数的对数转换，转换后以均数±标准差()表示，病例组与对照组间比较采用两样本均数student-t检验；依据贝叶斯定量描绘ROC曲线，计算肿瘤M2型丙酮酸激酶鉴别NSCLC与肺部良性病变的敏感性、特异性及AUC。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 M2型丙酮酸激酶水平比较病例组和对照组外周血中M2型丙酮酸激酶中位数分别为21.6 U/mL (1.2～378.3 U/mL)和6.1 U/mL(0.9～33.6 U/mL)，病例组显著高于对照，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 M2型丙酮酸激酶对数转换分别对两组患者外周血M2型丙酮酸激酶行对数转换(log10)，转换后成正态分布。转换后病例组和对照组M2型丙酮酸激酶分别为(1.21±0.71)和(0.72±0.39)，病例组显著高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见图1。

图1 Tumor M2-PK对数转换后的散点图

2.3 诊断敏感性和特异性以外周血M2型丙酮酸激酶为参考，鉴别诊断非小细胞肺癌与肺部良性病变的敏感性为78.1%，特异性为65.2%。

2.4 M2型丙酮酸激酶ROC曲线下面积依据贝叶斯定理，将对数转换后的M2型丙酮酸激酶值进行计算并描绘ROC曲线，计算曲线下面积和95%置信区间，结果显示M2型丙酮酸激酶ROC曲线下面积为0.81(95%CI：0.74～0.89)，见图2。

图2 M2型丙酮酸激酶ROC曲线及曲线下面积

3 讨论

一项来自北美的权威流行病学数据显示，肺癌已成为男性发病率和死亡率最高的实体恶性肿瘤，在女性其发病率为第二位，但死亡率为第一位[4]。据估计2016年全世界范围内肺癌新诊断病例高达130万人，同年肺癌死亡病例为100万，死亡率高达76.9%，肺癌已成为威胁人类健康的重要杀手[5]。根据美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)每年发布的临床实践指南，肺癌病理学上分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占发患者数的75%～80%，而SCLC只占15%～20%[6]。NSCLC患者早期发现可行手术治疗，术后进行以放化疗、靶向治疗及生物治疗为主的综合治疗，预后尚可，5年生存率在20%左右，而晚期广泛转移患者预后极差，5年生存率几乎为零。但由于早期NSCLC患者缺乏典型的临床表现，临床早期诊断存在一定的困难，且影像学上容易与结核球、炎性假瘤及肺隔离症等肺部良性病变混淆[7]。因此，探寻NSCLC与肺部良性病变鉴别诊断的血清学标志物成为近年来的研究热点。近期有文献报道，与肺部良性病变患者比较，NSCLC患者血清中M2-PK往往在早期就开始升高，可能成为鉴别NSCLC与肺部良性疾病的潜在血清学标志物[8-9]。丁志祥等[10]探讨了肿瘤M2-PK、CEA、Cyfra-211在非小细胞肺癌诊断中的临床价值，研究认为与CEA、Cyfra-211相比，M2-PK诊断NSCLC的特异性更高。但该研究未对肿瘤M2-PK数据的分布情况进行分析，其是否为正态数据并不清楚。在本研究中我们对NSCLC患者与非肿瘤性肺部疾病患者外周血的M2-PK水平进行了检测，评价M2-PK作为肿瘤标志物鉴别NSCLC的能力。研究结果显示，两组患者M2-PK均为偏态分布，将M2-PK值进行对数转换[log(Tumor M2-PK)]，对数转换后数据为正态分布。NSCLC组log(M2-PK)为(1.21±0.71)，对照组为(0.72±0.39)，NSCLC组明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；以log(M2型丙酮酸激酶)为指标绘制ROC曲线图，曲线下面积(AUC)为AUC=0.81 (95%CI：0.74～0.89)，诊断的敏感性为78.1%，特异性为65.2%。结果提示，M2-PK鉴别NSCLC与肺部良性病变的敏感性较高，特异性尚可，可作为诊断NSCLC的血清学标志物，M2-PK检测同时与其他诊断方法结合可提高NSCLC的诊断效能。

但本研究也存在一定的局限性，如纳入患者例数相对较少，且患者均来自一个医疗单位，可能存在一定的患者选择性偏倚。因此，下一步应进一步扩大样本量，并进行多中心的临床诊断试验研究，进一步评估M2-PK作为NSCLC辅助诊断血清学标志物的可行性及临床应用价值。

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Diagnosis value of serum tumor type M2 pyruvate kinase in patients with non-small-cell lung cancer.

MENG Cheng1,ZHANG Xiao-yan2,Shen Jie1.Department of Respiratory1,Department of Clinical Laboratory2,Yan'an People's Hospital,Yan'an 716000,Shaanxi,CHINA

ObjectiveTo evaluate the diagnosis value of serum tumor type M2 pyruvate kinase(Tu M2-PK) expression in patients with non-small-cell lung cancer(NSCLC)and its clinical value as tumor biomarker.MethodsA total of 71 NSCLC patients and 48 cases of benign lung disease patients,who admitted to Department of Respiratory of Yan'an People's Hospital from January 2014 to September 2016,were respectively selected as the disease group and the control group.Serum Tu M2-PK was measured in the two groups by using enzyme linked immunosorbent assay (ELISA).According to Bayesian quantification method,the sensitivity and specificity of NSCLC and benign lung lesions identified by Tu M2-PK and the area under the receiver operating characteristic curves(AUC-ROC)were evaluated by ROC.ResultsSerum Tu M2-PK were 21.6 U/mL and 6.1 U/mL in the disease group and the control group, which demonstrated skewness distribution.The mean log(Tu M2-PK)in the disease group and the control group were (1.21±0.71)and(0.72±0.39),respectively,with significant statistical difference(P＜0.05).The diagnosis sensitivity and specificity for Tu M2-PK as the biomarker were 78.1%and 65.2%,respectively with AUC-ROC of 0.81(95%CI: 0.74-0.89).ConclusionTu M2-PK in patients with NSCLC is significantly higher than that in non-tumor lung disease patients,which can be used as a serological marker for the differential diagnosis of NSCLC and benign lung lesions.

Lung carcinoma;Tumor type M2 pyruvate kinase(Tu M2-PK);ROC curve;Diagnosis;Area under the receiver operating characteristic curves(AUC-ROC)

R734.2

A

1003—6350（2017）16—2652—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.16.023

2017-01-24)

申洁。E-mail：lr818giye235@126.com