2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的合成

＊张春文 韩建国

（中昊（大连）化工研究设计院有限公司 辽宁 116023）

2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的合成

＊张春文 韩建国

（中昊（大连）化工研究设计院有限公司 辽宁 116023）

研究了以5-溴苯酞为原料，经格氏反应合成抗抑郁药西酞普兰中间体2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的合成路线。实验中详细考察了格式反应的影响因素，通过条件实验对格式工艺进行了优化。反应总收率达76.8%。产品纯度为99.0%。

2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮；5-溴苯酞；对氟溴苯；西酞普兰；格式试剂

2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮是合成抗抑郁药1-[3-(二甲胺基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-氰异苯并呋喃（简称西酞普兰）的关键中间体。文献以5-溴苯酞为原料，在乙醚溶剂中进行格式反应制得。此法原料昂贵，成本较高，不利于放大制备。本研究参考相关文献，对工艺进行了改进，改进后的工艺成本较低，条件温和，操作简便，适合工业化生产；收率最高为76.8%。

1.实验部分

(1)仪器和试剂

JASCO UV-1575液相色谱仪（日本JASCO COPORATION）；2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮，检测方法：色谱柱：依利特Kromasil C18 5μ高效液相色谱柱，柱长250mm，内径4.6mm，检测条件：流动相甲醇：水=85:15，流量1.0ml/min，检测波长UV254nm，进样量10μL。

5-溴苯酞、对氟溴苯、四氢呋喃、碘、镁粉、氯苯、甲醇均为工业品。

(2)合成路线

2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的合成路线见下图:

图1 2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的合成路线

(3)合成工艺

在干燥的、有氮气保护的500mL三口瓶中，加入镁粉17.8g（0.730mol）和40ml四氢呋喃，缓慢升温至60℃左右，加入少量碘，然后开始滴入127.5g（0.730mol）少量对溴氟苯。待反应开始引发后，向对溴氟苯中混入360ml四氢呋喃，继续滴加，保持反应液温度在60℃左右，滴加完毕后保温1Hr，备用。

在干燥的2000mL四口反应瓶中，投入120g（0.563mol）5-溴苯酞和800ml四氢呋喃，搅拌降温至-5℃左右，然后开始滴加上述制备的对氟苯基溴化镁，保持温度在0-5℃之间。滴加完毕，缓慢升温至室温继续反应4h。保温结束后，取样进行HPLC分析，当5-溴苯酞的含量小于1%时，缓慢向反应瓶内加入500ml水，然后常压回收四氢呋喃，所得粗品干燥后称重得261g，含量为88.4%。

(4)精制

在1000ml反应瓶中加入500g氯苯，搅拌下加入上述粗品和5g活性炭，升温至120℃左右，趁热过滤，降温析出白色针状结晶过滤，经甲醇洗涤、干燥可得产品133.6g，含量为99.0%。

2.结果与讨论

(1)对氟溴苯的用量对格式反应的影响

对氟溴苯的用量对格式反应结果有着很大的影响。理论上1摩尔对氟溴苯可以和1摩尔的镁粉反应。实验中选取了不同摩尔比来考察氯代正丁烷的用量对反应最终产物收率的影响。结果见下表：

表1 对氟溴苯的用量对反应的影响

由上表可知，对氟溴苯的用量对反应的收率影响较大。当对氟溴苯和镁粉的摩尔比低于1.0：1时，反应不能进行完全；当摩尔比大于1.0：1时，继续增大用量对于提高反应收率已经没有实际意义，除了提高生产成本外还会增加反应后处理的难度。因此本文确定对氟溴苯与镁粉的摩尔比为1.0：1是比较合适的反应条件。

(2)反应温度对格式反应的影响

反应温度也是影响反应的一个重要因素。当格式反应引发后，悬浮在THF中的镁粉滴加入对氟溴苯时，反应温度迅速上升，因此需要控制对氟溴苯的滴入速度和采用冰盐浴来控制反应温度不至于反应过于剧烈。下表是不同温度下进行格式反应所得的结果：

表2 反应温度对反应结果的影响

由上表可知，反应温度的高低影响着产物的收率。反应温度在65～70℃之间时，反应收率较高。当温度升高到75～80℃时，反应较为剧烈，能明显观察到反应瓶内有大量白色泡沫产生，反应选择性有所下降。降低反应温度至55～60℃之间时，反应较为缓慢，经过GC分析，镁粉和对氟溴苯也有一定量剩余，虽经延长反应时间也不能反应完全。综合考虑，本文选择65～70℃作为格式反应的合适温度。

(3)反应时间对格式反应的影响

对氟溴苯加入反应液后，保温反应时间也影响着反应产物的收率。下表是不同反应时间对产品收率的影响：

表3 反应时间对反应结果的影响

由上表可知，格式反应保温时间也会影响反应的收率。当反应时间为2小时时，由于反应时间较短，对氟溴苯和镁粉没有反应完全，产物收率较低；当反应时间延长至6小时时，最终产物的收率也明显降低。因此，本文选择反应时间4小时做为合适反应时间。

(4)惰性保护气体对格式反应的影响

除了物料配比、反应温度和反应时间三种因素对格式反应有影响外，在反应整个过程中惰性气体的通入也非常关键。本文选用氮气作为格式反应的保护气，能有效提高格式反应的收率。

3.结论

本文以5-溴苯酞为原料，经过格式反应，合成了目的产物2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮。该产物合成的关键在于格式试剂的制备，通过条件实验，确定了格式反应的最佳反应条件，在该反应条件下，格式反应选择性好，操作条件温和，目标产物收率较高，对于其他格式试剂的制备具有借鉴意义。

[1]刘萍．抑郁症治疗药西酞普兰[J]．国外医药:合成药．生化药．制剂分册,1999,20(6):343．

[2]赵和云．抗抑郁新药西酞普兰[N]．中国医药报,2003-9-30．

(责任编辑 李田田)

Synthesis of 4-bromo-2-hydroxymethyl-(4'-fluorophenyl)-benzophenone

Zhang Chunwen, Han Jianguo
（China Haohua(Dalian) Research & Design Institute of Chemical Industry Co.,LTD, Liaoning, 116023）

In this paper, process from 5-bromophthalide to 4-bromo-2-hydroxymethyl-(4’- fl uoro phenyl)-benzophenone was researched. The in fl uence factors were discussed by surveying various factors which in fl uence each reaction and the synthesis process was optimized respectively through experimental conditions. The yield of the object product was 76.8%, and the purity is 99%.

4-bromo-2-hydroxymethyl-(4’- fl uorophenyl)-benzophenone；5-bromophthalide；4-Bromo fl uorobenzene；citalopram；Grinard reagent

T

A

张春文（1979～），男，中昊（大连）化工研究设计院有限公司；研究方向：医药中间体合成研究。