高血压脑出血患者血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6与血管内皮生长因子的表达

王朝侠，王 颖

高血压脑出血患者血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6与血管内皮生长因子的表达

王朝侠，王 颖

目的 探讨高血压脑出血(hypertensive cerebral hemorrhage， HICH)患者血清肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6与血管内皮生长因子(VEGF)的表达及临床意义。方法 选择2013年5月—2016年5月西安市第九医院收治的HICH 108例作为观察组，同期在该院进行健康体检的健康体检者108例作为对照组。对观察组入院即刻及对照组健康体检时血清TNF-α、IL-6与VEGF水平进行比较，并对观察组入院即刻及入院后12 h、24 h、48 h、7 d血清TNF-α、IL-6与VEGF水平进行比较。结果 观察组入院即刻血清TNF-α、IL-6及VEGF水平均明显高于对照组健康体检时，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组不同时间点血清TNF-α、IL-6与VEGF水平总体比较差异均具有统计学意义(P<0.05)；观察组血清TNF-α、IL-6与VEGF水平在入院后48 h内不断上升，入院后48 h达峰值，入院后7 d明显降低，不同时间点间同一指标两两比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论 HICH后，在一定时间内患者血清TNF-α、IL-6与VEGF水平均明显增高，急性期最为显著。血清TNF-α、IL-6及VEGF可作为HICH早期诊断的实验室指标。

颅内出血，高血压性；肿瘤坏死因子-α；白细胞介素-6；血管内皮生长因子

随着人们生活水平不断提高及社会老龄化逐渐加重，脑血管疾病患病率不断上升，其中脑出血较为常见，目前在我国脑出血约占脑血管疾病的35%[1]。脑出血是指原发性非外伤性脑实质内出血，可引发一系列继发表现，如脑疝、脑水肿及颅内高压等，严重危害患者生命安全[2]。脑出血根据出血原因及出血部位不同可分为多种类型，其中高血压脑出血(hypertensive cerebral hemorrhage， HICH)为最常见类型[3]，在引起脑出血的诸多原因中，高血压占65%[4]。HICH为颅脑在非外伤情况下因长期高血压和脑动脉硬化使大脑中小动脉发生出血性病理变化的结果，发病急骤，病情进展迅速，临床症状复杂多样，致残、病死率较高，已成为严重影响居民健康生活的一个重要问题[5-7]。脑出血后的继发性脑损伤是一个非常复杂的病理生理过程，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor， TNF)、白细胞介素(interleukin， IL)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)等多种细胞因子参与继发性脑损伤的发生和发展[8]。本研究在不同时间点对108例HICH血清TNF-α、IL-6和VEGF水平进行检测，分析HICH患者血清TNF-α、IL-6与VEGF 的水平变化，探讨血清TNF-α、IL-6与VEGF在HICH患者诊治过程中的临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2013年5月—2016年5月西安市第九医院收治的符合纳入及排除标准的HICH 108例作为观察组，同期在该院进行健康体检的健康体检者108例作为对照组。观察组病程(6.34±2.64)h；出血量(76.58±20.46)ml，其中基底节出血48例，脑叶出血36例，脑桥出血24例；均合并高血压病，其中合并冠心病68例，糖尿病34例。两组性别、年龄、身高、体重及体重指数(BMI)等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1，具有可比性。

表1 高血压脑出血患者和健康体检者一般资料比较±s)

注：观察组为高血压脑出血患者，对照组为健康体检者

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①年龄40～80岁；②均符合2004年世界卫生组织(WHO)脑出血诊断标准[9]；③有高血压病病史，入院时血压检测明显高于正常且头颅CT检查明确诊断脑出血；④所有患者均在知情同意情况下签署知情同意书，自愿接受治疗并参与本次研究。排除标准：①除高血压外其他原因引起的脑出血者；②近期有感染或入院后合并感染者；③有精神障碍或认知沟通障碍者。

1.3 方法 观察组在入院即刻及入院后12 h、24 h、48 h、7 d 5个时间点采取静脉血进行血清检测，对照组健康体检时采取静脉血进行血清检测。检测方法：抽取静脉血3 ml，置于专用试管当中，室温放置3～6 h后以3000 r/min离心10 min分离血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测TNF-α、IL-6与VEGF水平。

1.4 观察指标 对观察组入院即刻及对照组健康体检时血清TNF-α、IL-6与VEGF水平进行比较，并对观察组入院即刻及入院后12 h、24 h、48 h、7 d血清TNF-α、IL-6与VEGF水平进行比较。

2 结果

2.1 观察组入院即刻及对照组健康体检时血清TNF-α、IL-6与VEGF水平比较 观察组入院即刻血清TNF-α、IL-6及VEGF水平均明显高于对照组健康体检时，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 观察组不同时间点血清TNF-α、IL-6与VEGF水平比较 观察组不同时间点血清TNF-α、IL-6与VEGF水平总体比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。观察组血清TNF-α、IL-6与VEGF水平在入院后48 h内不断上升，入院后48 h达峰值，入院后7 d明显降低，不同时间点间同一指标两两比较差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 高血压脑出血患者入院即刻和健康体检者健康体检时血清TNF-α、IL-6和VEGF水平比较

注：观察组为高血压脑出血患者，对照组为健康体检者;TNF-α为肿瘤坏死因子-α，IL-6为白细胞介素-6，VEGF为血管内皮生长因子

表3 高血压脑出血患者不同时间点血清TNF-α、IL-6和VEGF水平比较

注：TNF-α为肿瘤坏死因子-α，IL-6为白细胞介素-6，VEGF为血管内皮生长因子；与入院即刻同一指标比较，aP<0.05;与入院后12 h同一指标比较，cP<0.05;与入院后24 h同一指标比较，eP<0.05；与入院后48 h同一指标比较，gP<0.05

3 讨论

HICH是临床常见脑血管疾病，严重危害人类健康及生命安全[10]。近年随着HICH患病率不断升高，病死率也逐渐增高。有文献报道HICH患者病死率达30%[11]。HICH患者即使存活也存在许多不良预后，如出现不同程度偏瘫、失语等一系列后遗症，严重影响患者生活质量[12]。HICH可造成机体出现一系列的病理生理变化。HICH后首先引起的是占位效应，使周围脑组织受到压迫从而导致缺血、缺氧引起大量氧自由基及炎性细胞因子释放，加重周围脑组织损伤[13]。另外，HICH患者微血管易阻塞导致局灶脑组织缺血，会进一步造成神经元坏死[14]。目前，临床在研究HICH发病机制时，细胞因子一直为研究热点，细胞因子是由细胞分泌的一类有免疫活性的小分子多肽类物质，常由大脑中的神经元细胞、星形胶质细胞及小胶质细胞等合成和分泌，脑组织在缺血、缺氧情况下可诱导细胞因子表达增加[15]。相关资料表明，炎性细胞因子如TNF-α和IL-6等介导炎症反应，而VEGF可参与缺血组织修复过程[16]。

TNF-α有杀伤抑制肿瘤细胞、抗病毒、引起发热、参与免疫调节及介导炎症反应等作用，主要由活化单核-巨噬细胞产生，是一种具有重要免疫调节功能的细胞因子，同时也具有广泛生物学功能。IL-6属于脑组织炎症反应的一种炎性细胞因子，在正常情况下，IL-6水平较低，对脑组织损伤可起到修复作用；相反，在脑组织损坏时，IL-6水平显著增高，血清中大量IL-6破坏血脑屏障，增加脑血管通透性，进一步加重脑损伤，造成神经系统再次损伤，且IL-6可从多种途径促进平滑肌细胞增殖，引起平滑肌内钙迅速增高，使血管不断收缩，导致血压升高，再次加剧脑损伤风险。VEGF是1989 年 Ferrara 等在牛垂体星形胶质细胞体外培养液中分离并纯化出的一种糖蛋白，可特异地促进血管内皮细胞生长[17]。有研究表明，VEGF在神经系统中的作用主要包括[18-19]：①诱导内皮细胞增生、移动和抑制其凋亡；②调整血管的渗透性及后来发生的脑组织水肿；③直接发挥神经保护作用和刺激神经组织再生。

本研究结果显示，观察组入院即刻血清TNF-α、IL-6及VEGF水平均明显高于对照组健康体检时，差异有统计学意义；观察组血清TNF-α、IL-6及VEGF水平在入院后48 h内不断上升，入院后48 h达峰值，入院后7 d明显降低，不同时间点间同一指标两两比较差异均具有统计学意义。由此可见，在HICH发病急性期间存在TNF-α与IL-6介导发生的炎症反应，这与HICH后继发脑水肿病变一致，同时血清VEGF水平增加，说明血管修复也同时开始。

总之，HICH后，在一定时间内患者血清TNF-α、IL-6与VEGF水平均明显增高，急性期最为显著。虽然HICH患者的继发性脑损伤由多种因素造成，但TNF-α与IL-6是两种极为重要的炎性介质，与HICH时炎症反应的发生有着密切关系；HICH患者急性期VEGF水平升高说明急性期血管即开始修复。血清TNF-α、IL-6及VEGF可作为HICH早期诊断的实验室指标。

[1] Chen Y C, Ho W M, Lee Y S,etal. Polymorphisms in the promoters of the MMP-2 and TIMP-2 genes are associated with spontaneous deep intracerebral hemorrhage in the taiwan population[J].Plos One, 2015,10(11)：345-346.

[2] 郑立冲,王协锋.微创颅内血肿清除术对高血压脑出血患者的疗效及炎性因子、血清铁蛋白、血清P物质的影响[J].解放军医药杂志,2015,27(10):59-63.

[3] 吕钊,刘吉祥,张鹏,等.早期手术结合中医“增水行舟”法治疗高血压脑出血阴虚风动证疗效观察[J].解放军医药杂志,2015，27(3):94-98.

[4] 甘卫敏,黄昌保,张梅杰.颅内静脉窦血栓形成的临床特点及预后影响因素分析[J].临床误诊误治,2016,29(4):5-9.

[5] 方好,易智峰,程谦,等.脑出血局部应用凝血酶后出现脑梗死一例报告[J].临床误诊误治,2010,23(z1):89.

[6] 郝亚南,王国防,李刚,等.警惕嗜铬细胞瘤所致神经系统损害(附20例报告)[J].临床误诊误治,2016,29(3):47-50.

[7] 巩法桃,焉传祝.高血压脑出血患者血肿扩大的影响因素[J].中华老年心脑血管病杂志,2016,18(4):447-448.

[8] 吕慧敏,赵璞,李新峰,等.异氟烷对大鼠脑外伤后继发性损伤的保护作用及其机制[J].中华实验外科杂志,2015,32(11):2731-2734.

[9] 林海峰,白冬松,佟强,等.外科治疗高血压脑出血个体化手术入路选择[J].中华神经外科杂志,2014,30(5):497-499.

[10]Li F, Chen Q X. Risk factors for mental disorders in patients with hypertensive intracerebral hemorrhagefollowing neurosurgical treatment[J].J Neurol Sci, 2014,341(1-2):128-132.

[11]刘强,胡胜,傅丹,等.高血压脑出血三种手术方式的比较分析[J].中华神经外科疾病研究杂志,2014,13(3):266-267.

[12]刘俊俐,苏晓梅,周灵静.高血压脑出血患者手术治疗后的整体护理效果[J].西部医学,2016,28(6):878-880,884.

[13]刘补兴,李烨,张法云,等.高压氧对高血压脑出血患者术后脑血管功能的影响[J].中华全科医学,2014,12(1):34-35，50.

[14]王超,王飞,周波,等.非受体型酪氨酸激酶Tec在内毒素/脂多糖诱导巨噬细胞促炎性细胞因子产生中的作用[J].中华烧伤杂志,2015,31(1):11-15.

[15]张宝霞,张金生,杜梅梅,等.活血化瘀药调控干细胞旁分泌效应修复损伤脑组织作用机制的研究[J].中华中医药杂志,2015，30(1):288-292.

[16]杜春艳,卢强,李玉品,等.大叶性肺炎患儿血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-10和高迁移率族蛋白B1表达意义[J].中华实用儿科临床杂志,2014,29(16):1224-1226.

[17]俞峥,王峰,蔡东炎,等.缺氧诱导因子-1α、缺氧诱导因子-2α和血管内皮生长因子在肺转移瘤中的表达及其临床意义[J].中华实验外科杂志,2015,32(3):629-631.

[18]谈山峰,方芳,许成杰,等.BDNF和VEGF在人脑胶质瘤中的表达[J].中华神经外科疾病研究杂志,2015,14(5):463-464.

[19]马辰莺,徐晓婷,涂彧,等.VEGF mRNA及蛋白在大鼠放射性脑损伤模型中的动态变化[J].中华放射医学与防护杂志,2014,34(6)：405-410.

Expressions of TNF-α, VEGF and IL-6 in Patients with Hypertensive Cerebral Hemorrhage

WANG Zhao-xia1, WANG Ying2

(1. Department of Neurology， the Ninth Hospital of Xi'an， Xi'an 710054, China; 2. Intensive Care Unit， the Fourth Hospital of Xi'an， Xi'an 710000, China)

Objective To investigate expressions and clinical significances of serum tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with hypertensive cerebral hemorrhage. Methods A total of 108 patients with acute hypertensive cerebral hemorrhage admitted during May 2013 and May 2016 were selected as observation group, and other 108 healthy people taking medical examinations at the same period were selected as control group. Serum TNF-α, IL-6 and VEGF levels were compared between the time of admission in observation group and the time of taking medical examinations in control group. Serum TNF-α, IL-6 and VEGF levels were compared between the time of admission and 12 h, 24 h, 48 h and 7 d after admission in observation group. Results TNF-α, IL-6 and VEGF levels at the time of admission in observation group were significantly higher than those at the time of taking medical examinations in control group (P<0.05). The differences in serum TNF-α, IL-6 and VEGF levels at different time points in observation group were statistically significant (P<0.05). In observation group, TNF-α, IL-6 and VEGF levels were gradually increased within 48 h after admission, and peak values were found at 48 h after admission; the levels were significantly decreased at 7 d after admission; the differences in the same index between each two different time points were statistically significant (P<0.05). Conclusion Serum TNF-α, IL-6 and VEGF levels can be found significantly increased in patients with hypertensive cerebral hemorrhage, and the increased levels are more significant in acute stage. Serum TNF-α, IL-6 and VEGF levels can be used as indicator for early diagnosis of hypertensive cerebral hemorrhage.

Intracranial hemorrhage, hypertensive; Tumor necrosis factor-α; Interleukin-6；Vascular endothelial growth factor

陕西省自然科学基金项目(2013JM4012)

710054 西安，西安市第九医院神经内科(王朝侠)；710000 西安，西安市第四医院重症监护室(王颖)

R743.34

A

1002-3429(2017)08-0086-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.026

2017-05-05 修回时间：2017-06-01)