未手术食管癌放射治疗的现状

姚钧

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2017.16.195

[摘要] 食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，外科手术为其首选治疗模式，但临床上手术切除率较低，未手术食管癌以放射治疗为主，并联合化疗、中医药、靶向治疗等以提高疗效，延长生存期。

[关键词] 食管肿瘤；放射疗法；现状

[中图分类号] R735.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）06（a）-0195-04

Status of Unoperated Esophageal CancerRradiotherapy

YAO Jun

Four Ward， Department of Radiotherapy， Yancheng Second Peoples Hospital， Yancheng， Jiangsu，Province，224003 China

[Abstract] The esophageal cancer is one of the common malignant tumors in China， and the surgical surgery， as the preferred treatment model， the surgical resection rate is low in clinic， and the unoperated esophageal cancer is mainly treated with radiotherapy and combined with chemotherapy， traditional Chinese medicine and targeted therapy in order to improve the curative effect and prolong the survival period.

[Key words] Esophageal tumor； Radiotherapy； Status

据统计，我国每年食管癌新发病例数占全球一半左右[1]，食管癌治疗以外科手术为首选，但由于患者不能或不愿手术等原因，大约只有20%的患者接受手术治疗[2]，对于未手术患者，放射治疗是主要治疗手段，在放疗同时还需配合其他治疗以提高疗效。现就未手术食管癌放射治疗的现状进行综述。

1 放疗靶区

食管癌放疗时靶区勾画争议较大的是肿瘤靶区（GTV）和临床靶区（CTV），其中CTV争议最大。GTV是指相关影像检查能见到的肿瘤范围，目前勾画GTV主要是根据定位时薄层增强CT所显示的食管厚度及淋巴结大小而确定范围，但由于食管局部水肿可致管壁增厚、较早期病灶厚度可正常、炎症反应可致淋巴结肿大、小淋巴结也可能是肿瘤转移等原因，单凭CT图像并不能很精确地确定GTV范围，有一定局限性，故需结合胃镜、超声内镜、消化道钡透、MRI、PET等检查结果，特别是MRI及PET可功能成像，对显示阳性病灶灵敏度及特异性均较高，优势明显[3-4]。临床应用较多的是两种影像融合技术，国外研究最多的是PET与CT融合[5]，但由于PET设备昂贵普及率低，国内应用少，目前国内研究的热点是CT与MRI的图像融合，CT和MRI图像融合综合运用了CT空间分辨率高及MRI软组织分辨率高的特点，CT、MRI图像融合在提高食管癌GTV勾画精确性方面发挥着越来越大的作用[6]。只有结合多种检查手段，才能尽可能精确勾画GTV，真正达到个体化勾画食管癌GTV的要求[7]。

CTV勾画是目前临床上争议最大的，CTV勾画有累及野（IFI）及扩大野（ENI）两种方法，但哪种勾画方法更优仍无定论。董辉等[8]研究发现食管癌放疗时行扩大野照射可明显降低局部区域失败率，提高局部控制率，进而改善长期生存。Onozawa等[9]报道食管癌采用扩大野照射可有效降低区域淋巴结复发率。但有些研究却得出不同的结论，李多杰等[10]报道食管癌累及野组在生存率、局部控制率方面和扩大野组相似，野内复发和远处转移是治疗失败的主要原因，局部晚期食管癌患者行累及野放疗是安全的。汪杰华等[11]研究发现食管癌采用累及野照射失败的原因是野内复发及远处淋巴结、脏器转移，野外淋巴结转移率并不高，且累及野照射有较高的总生存期。白文文等[12]的Meta分析也显示虽然扩大野可降低野外失败率，但局控率和总生存优势不明显，而不良反应却相应增加，故作者认为食管癌行累及野照射是可行的。鉴于目前食管癌CTV勾画范围仍未达成统一，仍需大样本长时间研究，笔者的经验是无淋巴结转移早期、年轻、体质好、单纯放疗的患者可考虑行扩大野照射，而有淋巴结转移局部病期偏晚、年龄大、体质较差、放疗配合化疗的患者可考虑行累及野照射。

2 超分割

目前食管癌放疗时应用最普遍的仍然是常规分割，即1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5 d/周，但由于肿瘤细胞經照射后会加速再增殖，常规分割无法有效控制肿瘤细胞的加速再增殖，局控率差进而导致治疗失败。与常规分割相比，超分割具有单次剂量降低、照射次数增加、总治疗时间缩短等特点，可有效克服肿瘤细胞的加速再增殖，进而提高局控率和生存率，却不明显增加放射副反应。戴宇虹等[13]采用1.2 Gy/次，2 次/d，间隔>6 h分割法三维适形治疗食管癌，结果显示食管癌超分割照射病灶的缓解率、1年生存率高于常规分割组，放射性肺炎发生率低于常规分割组，差异有统计学意义，2、3年生存率高于常规分割组，但差异无统计学意义，食管炎的发生率差异无统计学意义。姚型锋等[14]采用后程加速超分割法治疗51例未手术食管癌，第一阶段常规分割，1.8 Gy/次，照射至41.4 Gy，第二阶段缩野后改为超分割，1.5 Gy/次，2 次/d，5次/周，总剂量68.4 Gy，结果显示后程加速超分割组3年肿瘤局部控制率为62.75%，3年无瘤生存率为43.14%，常规分割组分别为40.43%、23.40%，差异有统计学意义，后程组患者的中位生存时间23个月，常规组18个月，差异有统计学意义，后程组1、2、3年总体生存率80.39%、58.82%、49.02%，常规组分别为74.47%、44.68%、34.04%，后程组高于常规分割组，但差异无统计学意义，笔者结论是后程加速超分割法具有更好的临床效果，能够延长未手术食管癌患者的生存时间。超分割放疗对提高未手术食管癌患者近期疗效、改善生存质量、延长生存期具有十分显著的临床意义，值得进一步研究和推广[15]。endprint

3 精确放疗

在上世纪末和本世纪初，我国食管癌放疗时大多采用的是二维放疗技术，二维放疗摆位方便，操作简单，费用低廉，但定位时是在X线模拟定位机下通过患者吞钡确定照射野中心，而事实上食管癌多为偏心性生长，照射时部分肿瘤就可能漏照或处于低剂量区，周围正常器官组织就会受到高剂量照射，进而导致靶区剂量不足或剂量不确定，肿瘤残存复发，放射损伤发生率明显增高，生存质量下降，生存期缩短[16-17]。随着影像技术及计算机技术的进步，目前放疗技术有了飞跃式发展，出现了各种精确放疗技术，如3DCRT、IMRT、IGRT、VMAT、HT、质子碳离子治疗等。韩建军等[18]通过比较普通放疗（CR）、三维适形放疗（3DCRT）及调强放疗（IMRT）治疗未手术食管癌，发现GTV、CTV及PTV平均值在CR组、3DCRT组和IMRT组逐渐增加，差异有统计学意义，GTV、CTV及PTV最小值在CR组、3DCRT组和IMRT组逐渐降低，差异有统计学意义.OAR在CR组、3DCRT组和IMRT组逐渐减小，3DCRT组显著低于CR组，IMRT组显著低于3DCRT组，差异均有统计学意义。3DCRT组和IMRT组临床疗效显著高于CR组，差异有统计学意义，但3DCRT组和IMRT组临床疗效差异无统计学意义。3DCRT组和IMRT组不良反应发生率显著低于CR组，差异有统计学意义，但3DCRT组和IMRT组不良反应发生率差异无统计学意义。3组1年生存率差异无统计学意义，但3DCRT组和IMRT组的3年和5年生存率高于CR组，差异均有统计学意义。L.Yin等[19]发现食管癌VMAT与IMRT计划的PTV覆盖率和OAR剂量差异无统计学意义，但食管颈、上段癌VMAT适形指数明显高于IMRT，均匀性优于IMRT，中、下段食管癌VMAT适形指数明显高于IMRT，均匀性之间无明显差异。W.Z.Zhang等[20]报告食管癌双弧和三弧VMAT计划比IMRT计划适形指数更高。祁会特等[21]通过HT治疗食管癌，结果显示，HT可通过增加GTV 剂量，使肿瘤接受高剂量照射，局控率高，复发率低，放射不良反应发生率低，且主要为1、2级。因精确放疗可提高局控率及远期生存率，同时更好地保护正常组织，降低不良反应发生率，改善生存质量[22]，大幅度提高了食管癌放射治疗增益比，目前以调强放疗为主的精确放疗已成为食管癌放疗的主流技术。

4 同步放化疗

食管癌单纯放疗只能控制食管原发灶及周围亚临床病灶，效果较差，失败率高达80%[23]，而化疗对食管原发灶、亚临床病灶、转移灶均有较好的治疗作用，且化疗能缩小放疗靶区、抑制放射损伤的修复、增加放射敏感性，是一种全身治疗手段[24]，故放疗化疗联合可杀灭更多的肿瘤细胞，进一步提高疗效。目前应用较多的是新辅助化疗、同步放化疗、辅助化疗等，因同步放化疗具有协同作用，共同提高局控率，延长生存[25]，目前食管癌同步放化疗5年生存率已接近手术[26]，同步放化疗是目前未手术食管癌的标准治疗方案[27]。陈文玲等[2]采用紫杉醇135 mg/m2、奈达铂80 mg/m2，3周为1周期，共4周期化疗方案，并同步放疗治疗食管癌，结果显示食管癌同步放化疗组有效率64.0 %，单纯放疗组有效率46.0%，差异有统计学意义，同步放化疗组1年后KPS评分> 60分者为 92.0% ，单纯放疗组为80.0%，差异有统计学意义，同步放化疗组PFS （11.0±1.5）个月 ，单纯放疗组（9.0±1.3）个月，差异有统计学意义，同步放化疗组1年后转移率为 6.0%，单纯放疗组为16.0%，差异有统计学意义。李佳等[28]采用多西他赛 60 mg d1、8加奈达铂30 mg d1方案同步调强放疗治疗食管癌，结果显示食管癌同步放化疗组有效率96.67%，而单纯放疗组为73.33%，差异有统计学意义，同步放化疗组1、2年局控率分别为/86.67%、63.33%，单纯放疗组为70.00%、36.67%，差异有统计学意义。李鹏等[29]采用第1天多西他赛75 mg/m2、第1～4天顺铂20 mg/m2方案联合放疗治疗30例食管癌，结果显示同步放化疗组临床有效率73.33%，单纯放疗组临床有效率50.00%，差异具有统计学意义，同步放化疗组1、2、3年生存率为86.67%、66.67%、53.33%，单纯放疗组为63.33%、40.00%、26.67%，差异有统计学意义，虽然同步放化疗导致的放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制等不良反应发生率较单纯放疗有所增加，但不良反应均可耐受，经临床对症处理后，患者均顺利完成治疗疗程。这3位研究者采用的化疗方案虽然不同，放疗技术及放疗剂量也不统一，但研究结果均令人鼓舞，目前未手术食管癌同步放化疗已成为共识，被美国NCCN指南、欧洲、日本及中国食管癌治疗指南推荐。

5 放疗联合中医药

中醫药是我国的瑰宝，是世界医学的重要组成部分。我国采用中医药治疗肿瘤历史久远，目前中医药联合放疗已成为未手术食管癌的研究热点，中医药在食管癌综合治疗中的地位已得到越来越多临床医生及患者认可。姜付显等[30]采用三维适形放疗联合中药治疗44例食管癌，中药基本组方为：人参、桔梗、白术、法半夏、麦冬、丹参、佛手、白花蛇舌草、沙参、黄芪、甘草，枸杞子、熟地黄，对吞咽疼痛者加煅牡蛎、乌贼骨，对咳嗽咽痛者加连翘、枇杷花，煎水后取汁分早中晚饭后温热服用，1剂/d，30 d为1个疗程，共3个疗程，结果显示，放疗期间治疗组放射性食管炎、骨髓抑制、皮肤反应、胃肠道反应程度低于对照组，差异有统计学意义，治疗组客观有效率为93.2%，对照组为81.4%，差异有统计学意义，治疗组治疗后KPS评分高于对照组，治疗组放疗后KPS评分减少程度低于对照组，差异有统计学意义。王慧杰等[31]采用后程加速超分割法联合扶正增效消噎汤1剂/d治疗食管癌，结果观察组1、2、3年生存率分别为85.5%、69.1%、52.7%，对照组分别为70.7%、51.2%、39.0%，差异有统计学意义，观察组急性放射性食管炎、白细胞下降率为25.45%、29.06%，对照组为60.98%、46.34%，差异有统计学意义。黄辉等[32]的Meta分析结果也显示放射治疗联用中药治疗未手术食管癌的近期有效率及1、2、3年生存率均优于单纯放疗，差异有统计学意义，放疗期间使用中药的患者可生存获益。endprint

从相关研究报道来看，中医药在放射治疗联合中医药治疗食管癌模式中的地位视乎不及放疗。目前随着放疗理论的研究进展及放疗设备的快速更新，放射治疗可单独应用于食管癌治疗中，部分患者甚至可根治，已成为食管癌治疗的三大主要手段之一，是除手术外的第一选择，而中医药单独治疗食管癌则疗效差，只可改善部分症状，起到姑息治疗的作用[33]，联合放疗时中医药主要是减轻放射治疗不良反应，提高机体免疫力及生存质量，使放疗能够顺利完成，进而提高疗效。关于中医药在食管癌治疗中的尴尬状况，笔者分析有以下两个原因：①根据中医理论，食管癌分为肝郁气滞型、痰凝血瘀型、阴虚内热型、气虚阳微型[33]，运用中医药治疗时需辨证论治，而这恰恰是难点，因为目前很多临床医师都是西醫毕业，对中医的了解知之甚少，即使是中医专业毕业的肿瘤医师，由于中医较抽象，想成为一名合格的肿瘤科医师，需要较长的成长期，这就使中医药治疗食管癌时疗效不理想。②目前已是循证医学时代，但目前很多中医药治疗食管癌的临床研究设计不严谨不科学， 没有做到真正的随机、盲法，而且中医药的疗效无法量化，导致发表的文章质量不高，结果可信性差，证据级别低[32]，限制了中医药的传播。相信随着广大临床工作者的共同努力，中医药必将在肿瘤治疗领域发挥越来越大的作用。

6 放疗联合靶向治疗

靶向药物是以肿瘤发生、发展等过程中的细胞受体、调控分子、关键基因为靶点，通过特异性结合受体、阻断信号传导、抑制血管生成等方式，从分子水平来抑制肿瘤细胞增值、促进凋亡而发挥抗肿瘤作用[34]。传统细胞毒药物特异性差，药物的作用选择性不强，不良反应较大，与传统细胞毒药物相比，靶向药物具有靶点专一、疗效强大、毒副反应轻等优势，在诸如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肾癌等领域得到了越来越广泛的应用。靶向药物种类繁多，但目前临床上针对食管癌的靶向药物却不多，主要有表皮生长因子受体单克隆抗体西妥昔单抗及尼妥珠单抗、小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼及吉非替尼等。杨立新[35]的研究结果显示，尼妥珠单抗200 mg/次，1次/周，共6周联合调强放疗治疗食管癌RR率达到89.7%，而对照组单纯放疗RR率68.9%，差异有统计学意义，两组均未出现严重不良反应，不良反应对比差异无统计学意义。Zhai等[36]报道放疗联合厄洛替尼治疗食管癌的2年生存率为44.4%，2年无进展生存率为38.9%，2年无局部复发生存率为66.7%，疗效显著。未手术食管癌放射治疗联合靶向药物治疗疗效显著，但由于靶向药物在临床使用时间不长，仍有许多问题需深入研究，如靶向药物的原发继发耐药性，靶向药物与放疗不良反应的交叉叠加效应，靶向药物与放射治疗联合的周期与次序安排等[37]。

虽然食管癌放化综合治疗效果好，但也存在较明显的毒副反应，特别是对年老体弱、器官功能下降、合并较重内科疾病的食管癌患者而言无法耐受放化综合治疗，而食管癌单纯放疗局部复发率及远处转移率均较高，5年生存期低，效果不理想。靶向药物具有对患者体质状况要求较低、毒性相对小、治疗选择性高等特点，放疗联合靶向治疗具有优势互补作用[34]，对无法耐受放化综合治疗且经济条件好的患者来说是一种较为理想的治疗模式。

7 小结

虽然食管癌是我国常见、高发肿瘤，但整体来看，现阶段未手术食管癌预后仍较差，精确放疗联合化疗仍是目前主要治疗手段，随着对食管癌分子发病机制认识的不断深入、更多靶点的发现，分子靶向药物必将为进一步提高食管癌患者局控率、远期生存率及生活质量带来希望。

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（收稿日期：2017-03-08）endprint