非比寻常的肺：除了会呼吸，还是造血“新干线”

颜承祐

3月22日，英国著名科技期刊《自然》刊登了来自美国加州大学旧金山分校科学家们的文章—《肺是血小板生成的部位和造血祖细胞的储存库》。马克·卢尼教授和他的团队，利用“双光子活体成像”技术，首次证实肺也是血小板生成的器官之一，动物体内有一半以上的血小板来自于肺。更重要的是，他们还首次发现肺部储存着多种造血祖细胞，这些细胞可以用于恢复受损骨髓的造血功能。这一颠覆以往认知的新发现引起了许多关注。

以前我们只知道肺是重要的呼吸器官

这一研究到底是怎样的呢？我们要先从肺的功能说起。

提到肺的功能，大家肯定都知道肺是用来呼吸的。有人将心脏比作君主，而肺则充当宰相的角色。可见肺的重要性。人如果没有肺，就不能呼吸，也就不能继续生存下去。

在健康人体内，肺有左、右两叶，位于胸腔内，膈的上方，但这两叶肺的外形并不完全相同。由于心脏位置偏左以及右侧膈下有肝，所以左肺外形狭长而右肺外形宽短。肺是呼吸系统的重要器官，是人体与外界之间进行气体交换的主要场所。当我们吸气时，空气中的氧气经过鼻腔、咽、喉、气管、支气管，最终到达细支气管末端的肺泡，氧气随即扩散到包裹在肺泡外的毛细血管内，通过血液运送到全身各处；同时血液中的二氧化碳也通过肺泡外的毛细血管扩散到肺泡内，当我们呼气时，二氧化碳就会经过细支气管和呼吸道而被排出体外。

肺作为呼吸系统最重要的器官是很久之前人们就已经知道的，但为什么说肺还具有着造血功能呢？

“双光子活体成像”技术带来的惊人发现

加州大学旧金山分校的卢尼教授是肺部免疫专家，2011年为了观察小鼠肺部的免疫活动，卢尼教授和同校的病理学专家马修·克鲁梅尔教授一起发明了“双光子活体成像”技术。他们选取了一种经过基因改造的小鼠，这种小鼠体内的血细胞可以发出明亮的绿色荧光。运用这一先进的技术，研究人员可以看到活小鼠肺部血管内的细胞活动情况。在一次日常的研究中，卢尼教授团队利用“双光子活体成像”技术观察小鼠的血小板与肺部免疫系统之间的相互作用，意外地发现肺部血管中存在大量可以生成血小板的巨核细胞和造血祖细胞。

血小板是存在于哺乳动物的血液中，体积小，没有细胞核，形状不规则的一类血细胞。一般认为，位于骨髓中的造血干细胞先分化成巨核细胞（图中的1），巨核细胞成熟后（图中的2、3），移到血管旁，将一个个突触样的前血小板分泌到血液中（图中的4），前血小板在血液里成熟变成血小板（图中的5、6）。在血小板被发现后的很长一段时间内，都被看作是血液中的没有功能的细胞碎片。直到1882年，意大利医师J.B.比佐泽罗发现，它在血管损伤后的止血过程中起着重要作用，首次提出血小板的命名。后来科学家进一步研究发现，血小板具有特定的形态结构，在正常血液中有较恒定的数量，人的血小板计数为每立方毫米10万～30万个。在止血凝血、伤口愈合、免疫反应以及器官移植排斥等生理和病理过程中有重要作用。

造血祖细胞是由造血干细胞在一定环境和因素调节下，增殖、分化而来的，与全能的造血干细胞相比，造血祖细胞只能向一个或几个血细胞系定向增殖分化。

肺竟是一个潜在的造血器官

由于这一惊人发现，研究人员继续观察小鼠肺部。很快得到了更多的数据。据统计，肺部的巨核细胞每小时能够生成1000万个血小板，这也表明小鼠体内有超过一半的血小板是在肺部生成，而不是在骨髓！此外，研究人员还在肺部血管中找到了诸多不同种类的巨核细胞的祖细胞。它们一直静静地躺在那里，被人类忽视了上百年。此前学术界的共识是骨髓是唯一可以完成造血干细胞分化、造血的器官。而这一发现颠覆了学术界的现有认知。换句话说，肺是一个潜在的造血器官。

帮助修复受损的骨髓

那么肺部血管中的巨核细胞来自哪里？它们与骨髓中的巨核细胞有什么关系呢？为了回答这些问题，研究人员们做了一系列肺移植实验。

首先，研究人员将普通小鼠的肺移植到了巨核细胞会发出绿色荧光的小鼠体内，发现没有荧光细胞的肺，慢慢出现了绿色荧光。这表明这些能生产血小板的巨核细胞来源自骨髓，巨核细胞在骨髓中生成，然后迁移到肺部产生血小板，这可能由于肺是生成血小板的理想生物反应器。

其次，研究人员将带有荧光巨核细胞祖细胞的肺移植入了血小板计数较低的突变小鼠。移植后，小鼠体内爆发了一波绿色荧光，血小板计数迅速拉回到正常水平，并维持了数月之久。这远远超过了单个巨核细胞或血小板的寿命。这表明，进入血小板计数较低的突变小鼠体内的那些荧光巨核细胞祖细胞在它们体内得到了激活，从而能生产健康的巨核细胞，重塑血小板的生产。

最后，研究人员将健康且带有荧光细胞的肺移植到骨髓受损、缺乏正常造血干细胞的突变小鼠体内。分析表明，那些来自移植肺部的荧光细胞，迁移回了受损的骨髓，并在那里定居。更神奇的是，它们不仅生成血小板，还能生成各种类型的血细胞，甚至包括了嗜中性粒细胞、B细胞与T细胞等免疫细胞。这些研究结果表明肺部可能是大量血液祖细胞与干细胞的居住地。在有需要时，这些细胞能够帮助修复受损骨髓，制造血液的不同成分。

多种疾病的福音

严重的血小板减少，可能引起典型的出血症状：多发性的瘀斑，最常见于小腿；或在受轻微外伤的部位出现小的散在性瘀斑；黏膜出血（如胃肠道和泌尿道出血）；手术后大量出血。胃肠道大量出血和中枢神经系统内出血可危及生命。血小板减少症的成因有很多，其中很重要的一个成因就是血小板产生不足。然而血小板减少症在治疗上没有特效方法，非常依赖糖皮质激素。这一研究以及之后的跟进研究会帮助医生更好地了解一部分血小板减少症患者的疾病成因，并研究出相应的特效治疗方法。

此外，肺移植是治疗慢阻肺、肺纤维化的有效措施，但肺移植也是器官移植里排异率较高的一种。有60%的肺移植病人会在一年内出现急性排异，有76%的病人会在10年内出现慢性排异。肺移植者一年存活率達到85%，但五年成活率只有35%。这一研究表明肺是潜在的造血器官，很可能受体所接受的肺里会有供体的免疫细胞，这些外来的免疫细胞可能对器官排异有影响。以后的跟进研究应该会阐述相关机制，并研究新的方法来降低肺移植的排异率。

肺癌是发病率和死亡率高，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。研究中研究人员对肺里的巨核细胞做了转录组测序，证明这些细胞有相当的先天免疫功能。巨核细胞会不会对肺癌转移有促进或者抑制作用呢？这也是未来值得研究和关注的问题。

总之，这是学术界第一次证明肺可以生成血小板并存在造血祖细胞。正如犹他州立大学医学院内科系副主任医师盖伊一齐默尔曼博士所说，这个研究改变了我们对血细胞形成、肺部疾病，以及器官移植的认知。我们相信，未来这项研究会在我们对抗肺、心血管和免疫系统疾病方面发挥巨大的作用。

（责任编辑：司明婧 责任校对：曹伟）