复发性肝癌综合治疗二例

叶健文 李志远 陈向东 陈昆仑 翟文龙

· 短篇论著·

复发性肝癌综合治疗二例

叶健文 李志远 陈向东 陈昆仑 翟文龙

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC；简称肝癌)根治术后复发是全球肝胆外科医生面临的挑战，研究显示肝癌根治术后5年复发率达60%～100%，如何提高复发性肝癌病人的生存期是迫在眉睫的问题。现就2例复发性肝癌病人的综合治疗进行报告如下。

临 床 资 料

例1：病人以右上腹间断性疼痛1周为主诉入院。甲胎蛋白(AFP)：119.1 μg/L，乙型肝炎病毒HBV-DNA2.1×104U/ml，表面抗原(HBsAg)(+)，表面抗体(HBsAb)(-)，e抗原(HBeAg)(-)，e抗体(HBeAb)(+)，核心抗体(HBcAb)(+)，丙氨酸转氨酶(ALT)85 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)92 U/L，总蛋白77.3 g/L，白蛋白38.3 g/L，总胆红素12.2 μmol/L，直接胆红素6.5 μmol/L，肝功能Child-Pugh分级为A级。彩超：肝左叶可及数个实性团块，较大者约51 mm×49 mm，相互融合，范围约114 mm×77 mm，回声不均匀，内可及动脉样血流信号，肝右叶可及一混合回声团块，大小约72 mm×53 mm，边界不清，回声不均匀，内可及动脉样血流信号。CT：肝硬化，肝内多发占位，肝左叶可见101 mm×68 mm，肝右后叶68 mm×56 mm，考虑为HCC(图1A)。行肝癌切除术，病理报告：(左肝占位)肝细胞癌伴胆管分化，Ⅱ级，可见包膜侵犯及脉管癌栓。远癌旁肝组织见癌灶1个，直径约0.2 cm，肝断端呈肝硬化改变。免疫组织化学：AFP(-)，Hepatocyte(+)，Glypican(+)，CK7(灶+)，CK19(-)，CD56(-)，CD117(-)，癌胚抗原(CEA)POLY(+)，Muc-1(-)，Ki-67(50%+)；(右肝占位)肝细胞癌，Ⅱ～Ⅲ级，肝断端呈肝硬化改变。术后7 d行经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)，术后1个月余复查CT：肝内多发病灶，考虑肝癌复发，分别于再次行TACE术，同时口服索拉非尼出院。术后间断复查CT，提示瘤体较前增大，分别于切除术后7 d、1个月、8个月、12个月共行4次TACE术(图1B～1D)。随访至今15个月仍存活。

例2：病人以HBsAg阳性10年，发现肝占位20 d为主诉入院。AFP：458.4 μg/L，HBV-DNA6.20×105U/ml，HBsAg(+)，HBsAb(-)，HBeAg(+)，HBeAb(-)，HBcAb(+)，ALT 127 U/L，AST 98 U/L，总蛋白54.3 g/L，白蛋白36.3 g/L，总胆红素10.1 μmol/L，直接胆红素6.0 μmol/L，肝功能Child-Pugh分级为A级；MRI提示肝右前叶包膜下占位(图2A)，考虑为HCC，胸部CT：未见异常；行肝癌根治术，术中探查示：肝右叶第Ⅴ、Ⅷ段交界处可见一质硬肿块，最大者直径约3.5 cm×3.0 cm×2.5 cm，灰黄色外观，质硬，表面欠光滑。病理报告：肝细胞癌，中-低分化，切缘肝硬化改变。术后口服槐耳颗粒出院，术后2个月复查MRI：肝右前叶、左内叶及左外叶多发异常信号，考虑HCC。行TACE治疗，口服索拉非尼出院。术后每月复查，影像学提示瘤体较前稍大，于术后7个月行射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)，术后1年再次行TACE术，后间断复查CT至今，瘤体较前变化不大(图2B～D)。随访至今共24个月，仍存活。

讨 论

肝癌复发是导致肝癌病人不能获得远期生存的重要因素。研究发现肝癌切除术后5年复发率高达60%[1]，复发高峰期在术后1～2年，预后更差[2]，本研究2例病人均于术后2个月复发。影响肝癌复发的因素有肝硬化、门静脉癌栓，肿瘤大小、数目及微血管侵犯等因素，其复发来源于肝内转移或多中心来源。研究发现肝癌根治术后复发再切除率不到30%[3]，吴孟超等[4]报道肝癌复发再切除术后5年存活率不到20%，林继宗等[5]发现肝癌切除术前行TACE能明显减少肿瘤切缘复发及肝内远处转移，提高肝癌术后生存率。Bai等[6]发现门静脉癌栓的肝癌病人，术后给以TACE或放疗，较常规术后中位生存时间分别提高13个月、6个月，因此，综合治疗在复发性肝癌具有重要意义。

目前临床上常用的治疗肝癌的方法有外科手术、射频消融、介入栓塞化疗、微波消融、靶向治疗、中医治疗等。杨甲梅[7]提出，对于复发性肝癌应高度重视并积极治疗，对于可外科切除的复发肝癌病人，应再次行肝切除术。两项关于复发性肝癌再切除术荟萃分析发现，术后1、3、5年存活率分别为91%、63%、48%和92%、69%、52%[8-9]。Wang等[10]亦发现，在629例复发性肝癌研究中，再切除术后5年存活率为64.5%，而行TACE及RFA术后5年存活率分别37.0%和27.3%，提示对于复发性肝癌行再次切除术的疗效较其他局部治疗手段佳。对于复发性肝癌再切除的适应证应根据复发部位、瘤体大小、肝功能分级以及病人一般情况等决定，一般来说，再切除的适应证与初次肝切除术适应证相同：①无明显心、肺、肾等重要脏器疾病；②肝功能Child-Pugh A级或虽为B级，经短期护肝治疗后恢复到A级；③无不可切除的肝外转移性肿瘤；④复发时间距离上次手术1年以上为佳。对于首次肝切除术为极量切除或门静脉一、二级分支存在癌栓者视为禁忌证[11]。

图1 例1CT图像 1A为术前,1B、1C、1D为术后复发TACE治疗图2 例2CT图像 2A为术前,2B、2C、2D为术后复发TACE及RFA治疗

然而，临床上复发性肝癌多为多发转移、肝外转移灶或肝功能极差，失去外科手术切除的机会，再切除率低。近年来，随着局部治疗肝癌技术的发展，如TACE、RFA等，其治疗效果得到国内外学者的肯定。20世纪80年代，Yamada根据肝癌的血供特点，首创TACE，其原理是经导管将栓塞剂如碘油与化疗药物如氟尿嘧啶、阿霉素等药物一起通过选择性肝动脉内灌注达到化疗栓塞的目的。栓塞剂经肝动脉注入后，供瘤血管被堵塞，阻断瘤体的血供，导致肿瘤缺血坏死，同时含有化疗药物的混悬剂高度集中于肿瘤之内，达到局部化疗的目的。研究表明，经肝动脉给药其药物浓度是静脉给药的2～22倍[12]。TACE是复发性肝癌最常用的手段之一，本研究2例病人均于复发后行TACE治疗。Jin等[13]发现，与外科切除手术或RFA相比，TACE应用于复发性肝癌取得效果较为显著，特别是对于存在微血管侵犯的复发性肝癌病人。然而，对缺乏血供的肝癌，其疗效不尽如意，特别是对于瘤体直径较大的肝癌，肿瘤坏死率低，而且，反复多次TACE治疗，加重肝硬化或肝衰竭。因此，对缺乏血供不可切除的复发性肝癌病人，TACE联合其他手段尤为重要。根据该2例病人影像学表现，非缺乏血供瘤体，所以复发后给以TACE治疗。Peng等[14]发现69例复发性肝癌病人行TACE联合RFA治疗后，其术后1、3、5年存活率分别为94%、69%、46%，而单独应用RFA的70例复发性肝癌病人术后1、3、5年存活率的分别为82%、47%、36%，提示TACE联合RFA的效果显著。贺晓斌等[15]在83例复发性肝癌再治疗的研究中发现在早期复发肝癌病人中行TACE治疗与再切除或RFA术后生存率无明显差异，而对于晚期复发的肝癌病人，再切除或RFA的术后存活率高于TACE治疗组，并指出应根据肝癌复发的来源，选择最佳的治疗方案。TACE联合其他局部治疗方法，如RFA、微波消融术(microwave ablation，MWA)、无水酒精等可显著增加肿瘤坏死率，降低局部复发率，从而延缓肿瘤生长及血管侵犯。肝癌经TACE治疗后，阻断瘤体血供，减少消融术时血液流动流失的热量，增加热消融的治疗效果，同时减少微小病灶的存在，并增加肝癌细胞对局部化疗药物的敏感性。研究发现，TACE联合RFA或MWA的近期局部疗效，并发症及1年存活率无明显差异，但RFA组对肝功能损伤较小，提示对于肝硬化严重或肝功能不全的病人，TACE联合RFA治疗肝癌并发症少。然而，对较大肝癌，尤其瘤体直径>5 cm以上，相关研究表明，随着治疗时间延长，瘤体炭化程度增加，RFA的消融范围较理论减少，因此MWA较RFA的治疗效果佳[16]。

自1993年Rossi医生首先报道RFA治疗肝脏肿瘤，RFA以其操作简单、创伤小、恢复快、可反复治疗等优势广泛应用于临床，Cai等[17]发现，复发性肝癌再切除无瘤时间较RFA长，但两者术后存活率差异无统计学意义，且RFA的术后并发症明显较外科术后少。目前临床常用的消融术为热消融术，其工作原理为借用高频(450～500 kHz)通过电极针使瘤体周围长生离子高速震动，从而使分子间相互摩擦产生热量，导致探针周围的瘤体组织发生蛋白变性及不可逆的凝固性坏死。在消融范围上，其破坏区域大致呈球形，直径范围约3.0～5.0 cm。对于<3 cm的单发肿瘤，单根针消融即可，然而对于多发或者瘤体直径>5 cm，可实行多根多层次消融。目前国际公认对于<3 cm的小肝癌，RFA的治疗效果与肝切除术的治疗效果大致相同，特别是对于瘤体直径<2 cm肝癌病人，RFA局部控制率达90%以上[18]。本研究病例2于外科术后复发行TACE治疗，但复查CT提示瘤体较前稍大，于是术后7个月改为RFA治疗。研究发现，复发性肝癌行RFA后，其3、5年存活率分别可达60%、40%[2]。张辉等[19]研究发现，对于<4.5 cm的复发性肝癌，RFA的治疗效果与外科再切除术(瘤体最大直径<5.5 cm)相近，且RFA具有适应证宽，肝衰竭概率低、恢复快等优势。相关研究亦发现，在151例复发性小肝癌的治疗中，RFA术后5年存活率为56.6%，明显高于外科再切除术后的5年存活率40.2%[20]，该结论与Liang等[21]研究结果类似，提示RFA在治疗复发性小肝癌更具有优势。然而对于瘤体直径>5 cm或病灶紧邻大血管，RFA的治疗效果差，因此，治疗大肝癌或不可切除肝癌需综合其他治疗手段。Tang等[22]发现在132例不可切除的肝癌病人，TACE 联合RFA明显提高肝内无瘤存活率。

以索拉非尼为代表的小分子靶向药物，是一种通过作用丝氨酸/苏氨酸激酶、受体络氨酸激酶的多激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体、血小板衍生生长因子受体以及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Wnt/β-catenin信号通路等，诱导肿瘤细胞凋亡及抑制新生血管的形成[23]。2007年美国ASCO年会报道了索拉非尼治疗晚期肝癌的多中心随机临床研究结果，结果显示服用索拉非尼组的中位生存期10.7个月较对照组7.9个月延长，使晚期肝癌病人总生存期从34.4周提高至46.3周。随后相继临床实验亦证实索拉非尼明显提高肝癌病人生存时间[24-25]。此外，研究发现，对晚期肝癌病人，索拉非尼的应用巩固了外科手术治疗效果，增加病人总体生存时间，是预防及治疗肝癌术后复发的最佳措施之一[26]，该结论同样得到Li等[27]支持。本研究2例病人复发后除了TACE、RFA手段治疗，同时亦给以口服索拉非尼联合治疗。然而，肿瘤对靶向药物敏感性下降、耐药的出现是阻碍分子靶向药物疗效的重要原因之一。研究表明，索拉非尼可激活内质网应激途径及PI3K/Akt信号通路诱导肝癌细胞对其耐药[28]。因此揭示肝癌耐药的机制有助于提高分子靶向药物的疗效。

中医对肝癌的治疗强调整体调治，扶正祛邪、提高机体免疫力，起到杀灭肿瘤细胞，增加肝癌细胞对放化疗药物敏感性。常用治疗方式以联合治疗为主，如肝癌切除术后联合中医药，TACE联合中医药等。目前临床常用的中药有槐耳颗粒等，其通过扶正固本，活血化瘀等功效应用原发性肝癌的辅助治疗，具有改善机体免疫功能、良好的抑制肿瘤细胞生长的作用，安全低毒，服用方便等优点，广泛应用于临床。槐耳颗粒的主要活性成分为多糖蛋白，含有多种单糖及氨基酸。研究发现，87例肝癌切除术后服用槐耳颗粒1、3、5年总生存率分别为91.8%、79.3%、65.2%，显著高于88例肝癌切除对照组1、3、5年总生存率92.0%、68.3%、46.6%，且服用槐耳颗粒组中位复发时间11个月，较肝癌切除术后中位复发时间8个月延长，其机制可能与槐耳颗粒抑制VEGF的表达相关[29]。本研究中心对于肝癌术后病人，常规口服槐耳颗粒辅助治疗，起到提高免疫力作用。肝癌对化疗药物敏感性下降是阻碍肝癌获得远期生存的重要原因之一，相关研究表明，槐耳颗粒可抑制多耐药基因MDR-1表达，增加化疗药物对肝癌的敏感性[29]。

综上所述，本研究2例病人肝癌术后早期复发，采用TACE、RFA、索拉非尼及槐耳颗粒等辅助治疗手段，目前取得意料之外的治疗效果。对于复发性肝癌病人的治疗，目前可选择的治疗手段很多，应以外科手术为主，其他局部治疗手段为辅，但局部治疗手段如何联合，次序如何选择仍然值得临床医生思考。

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10.3969/j.issn.1003-5591.2017.04.023

2017-03-18)