GMP生物制药项目调试与确认

文/贺振宇

特别策划

GMP生物制药项目调试与确认

文/贺振宇

本文针对GMP生物药厂调试与验证的具体流程进行讨论——该方法为ASTM2500与传统的验证方法的结合形式。本文针对新项目的C&Q进行讨论，系统运行确认(OQ)阶段完成系统放行移交至工厂用户。C&Q的成果将用于支持性能确认、方法验证、培养基灌装、工艺验证、清洁验证、灭菌验证、运输验证等，但不在本文讨论范围。

随着国家食品药品监督管理总局成为国际人用药品注册技术协调会成员，CFDA正式加入ICH也意味着中国制药产业进一步参与全球竞争，生产环节的技术要求与欧美制药巨头接轨，当然也包括制药新项目的调试验证环节。目前全球制药50强中还没有本土药企的身影，研发及生产的差距还是客观存在的，调试与验证的差距也比较明显。近几年来国内生物制药项目的增长对C&Q的要求也在进一步提高，毕竟验证是质量体系的重要组成部分，总之C&Q的完整和严谨的执行也是将来能成功连续商业化生产的基本保障。

本文针对GMP生物药厂调试与验证的具体流程进行讨论。该方法为ASTM2500与传统的验证方法的结合形式。本文针对新项目的C&Q进行讨论，系统运行确认(OQ)阶段完成系统放行移交至工厂用户。C&Q的成果将用于支持性能确认、方法验证、培养基灌装、工艺验证、清洁验证、灭菌验证、运输验证等，但不在本文讨论范围。

C&Q活动的准备工作及管理文件

C&Q文件及记录准备是保障C&Q活动的重要要素，必须在具体C&Q活动开始前批准以保障C&Q活动的正常运行。主要SOP文件，记录及管理文件如下：

调试，确认，验证主计划

CQV主计划定义了项目调试，确认，验证的方法，阐述了如何达到公司的调试，确认，验证的标准及规程。通常项目上使用的验证主计划（VMP）都谈到FAT SAT 活动，因此CQV主计划是更明确了包含调试活动，SAT的测试结果也会被引用到确认活动中。

文件管理规程

文件的起草，复核，批准，存档包含电子和纸质形式的。

项目变更管理规程

任何对于已批准设计的变更必须受控，以确保该系统的数据与文件符合设计要求及预期的目的。

良好的文件记录规程(GDP)

C&Q文件的编制及结果记录都需要符合GDP的要求，这也是数据完整性方面QA的审核要点。

项目偏差管理规程

任何与预期结果的不符合必须被记录及调查。调查必须陈述偏差的原因，对系统的影响及对策。

系统调试确认验证规程

对于以下具体的C&Q活动必须有相应的规程来体现如何执行，并对具体文件的格式进行约束以达到统一的要求。具体对以下活动准备相应的SOP.

C&Q 工作计划

该工作计划定义系统的调试与验证的要求和其它系统对本系统的影响，以及具体的调试验证活动及交付的报告，同时也定义了各方的职责及验收要求。还对每一项用户需求定义了测试策略，即在调试或验证的那个阶段执行甚至具体哪个测试项。在所有C&Q活动完成批准后，对本C&Q 工作计划做个总结报告，该报告标志着该系统C&Q活动的完成。

签名登记表

将参与C&Q活动的人员的签名登记下来，可以用中文名也可以用英文名，有时用到缩写也必须登记。

培训规程及培训记录

直接参与C&Q活动的人员必须是经过培训的有资质的人员，并有相应的培训记录。培训的形式可以是在线的也可以是课堂的但都必须有记录表面通过了培训。

需求追溯矩阵

需求追溯矩阵用于追溯URS每一条款在具体那份文件中体现及其落实情况，是C&Q活动的有效管理手段。

C&Q 进度跟踪表

这张表列出了所有C&Q的相关活动计划的日期及各系统文件的完成和批准的状态，整体监控进度和管理。

设计阶段活动

用户需求规范(URS)

用户需求规范是一份系统的最基础文件，一切C&Q活动的源头。除了C&Q活动用到以外，URS本身在实际项目中的功能也可以是给设计公司进行设计的基础要求，有时也是在采购过程中给设备供应商提出的需要满足的要求。形成一份生效的URS过程中必须有用户、SME及QA的参与。

根据不同公司质量体系的要求URS的写法也可以不同。可以按功能要求、设备要求、操作及自控要求文件与测试要求来写， 也可以按GMP符合性要求、产品质量要求、非GMP符合性要求、约束条件。当然如果已有明确的公用系统要求、安装环境要求、维护要求及HSE方面的要求也可以写入URS中。

URS的每一条的描述需要一个独立的识别号方便追溯，每条URS条款可以明确下在C&Q活动中是属于调试还是确认，或者明确下是否对产品质量有潜在影响，对产品质量有潜在影响的条款属于确认的范围。

系统边界的划分

直接影响系统的边界划分可以定义该系统的调试与确认范围，应该在系统的P&ID或 AF&ID图上标示。例如一个纯化水系统RO膜之前是预处理(Pretreatment)部分只要做调试，从RO膜之后为后处(posttreatment)部分需要做确认。

系统及部件分类

基于对产品质量的风险评估系统被分为直接影响系统，间接影响系统和无影响系统。仅对直接影响系统进行部件风险评估进行分类。对于系统的C&Q程度是基于对该系统的分类。

设计审核及设计确认

设计审核(DR)是针对间接影响系统的设计审核。无影响系统不需要正式的设计审核或设计确认。设计确认(DQ)是针对直接影响系统的设计确认，必须由QA批准。DQ为一次性活动，在供应商提交的深化设计图纸及设计规范文件到正式批准的那个时间点开始执行。当然应在设备或系统制造及现场安装前完成，这样才能降低制造或工程上的风险，这也是DQ的价值所在。DQ完成后，如设备或系统的变更将由项目变更管理的系统来控制，也将会评估对GMP的影响及后续所有产生的相关活动。但与DQ已经无关了。DQ也不会再为此变更重新执行了。DR或DQ中产生的偏差必须被记录，纠正措施是更改设计或者升版URS，但最终必须满足预期的用途及法规要求。

施工活动与C&Q的界面

通常一个关键的项目里程碑是机械竣工MC (Mechanical Completion), 供应商的TOP (Turnover Packages)也已交付，同时系统的控制权移交至C&Q的团队，正式开展系统启动（startup）功能测试，安装查证IV，功能测试及IOQ活动。

调试活动

工厂接收测试

FAT 是确保设备的制造符合已批准的设计要求的活动，并在采购合同中有明确要求，适用于交货期长的复杂设备，如果FAT执行期间有任何不符合预期的偏差，在制造商工厂是最适合整改的。FAT正式开始前必须确保设备已制造完成以及相关制造文件已完成，FAT方案已批准及FAT执行的人力，测试活动的资源（测试仪器仪表，物料，工具，公用工程等）都具备。FAT中发生的所有偏差一般应在发运至现场前被关闭，除非此偏差在以后的其它调试活动可解决。

接收查证

接收查证(RV)是确保设备和关键部件以及相关文件是符合采购规范要求的。需核实产品品牌、型号、位号、部件无损坏、供应商文件齐全及其它关键方面如材质、量程、精度等要求。RV是针对关键部件（产品接触及需要维护的部件）的如高效过滤器，自动阀门、关键仪表等，手动风阀就不需要在RV中检查记录了，只要通过施工管理过程中的来料检查就可以了。RV必须在安装前完成。

安装查证

安装查证(IV)的范围不仅仅针对直接影响系统，也包括经风险评估后认为有必要做IV的间接接影响系统。C&Q团队将决定要做IV的系统及其程度和范围。IV是确保设施、设备及部件符合设计图纸（P&ID、AF&ID 布局图等）和设计规范的活动。

IV主要查证的安装信息是系统安装与P&ID、AF&ID 布局图等一致，标识、管道、风管及系统部件的安装与规范的一致性（清洗与钝化、焊接、管道支架、保温、坡度、材质、压力测试、材质、、最低点排放、死角符合性及房间装饰、自控系统的软硬件等）。其检查范围和内容较IQ广包含了GEP和GMP的要求。其中GMP的检查内容在没有变更的情况下通常被引用到IQ文件以避免重复工作。

系统启动

系统启动是证明该系统可安全启动、控制和操作的活动。根据系统的复杂性来决定是否需要系统启动这个调试活动，也可以跟现场接受测试 (SAT) 或功能测试 (FT) 结合在一起完成。启动系统前必须确保所有的启动条件已具备（如系统机械完工检查完成、公用工程具备、安全环境条件评估符合、挂牌上锁准备、启动方案批准及具备相应的已培训合格人员。

现场接受测试

现场接受测试与FAT的差别主要是SAT是在项目现场完成系统的测试，系统已与现场的公用工程连接，一般由供应商完成。SAT的前提是FAT的偏差已关闭。

功能测试

功能测试是通过测试来证明系统的满足运行的用户需求和规范。该测试是包括了系统本身设计的运行范围，可能超出了系统在OQ中实际需要运行的范围。FT主要对系统的设计运行范围、报警、互锁、运行次序及标准运行程序等进行测试。

FT可以与系统启动、SAT、CSV结合做，无功能性的系统无需FT，简单系统的FT可以直接在OQ完成。FT的策略需要建立在C&Q团队风险评估的基础上。

调试总结报告(CSR)

以上系统调试活动完成需要写一份调试总结报告(CSR)。由于间接影响系统及无影响系统没有确认的要求，因此调试阶段结束即可将系统移交至系统所有人。

确认活动

安装确认

安装确认是对该系统URS中对产品有质量风险的IQ条款进行测试确认，如该条款已在IV中充分确认并有QA批准该测试项，则IQ仅需要引用IV的结果即可，原则上无需重新确认。如果IV至IQ阶段中间有变更产生，则受影响的IV测试需重做，IQ则引用重做的IV测试内容。

运行确认

运行确认是对该系统URS中对产品有质量风险的OQ条款进行测试确认，如该条款已在调试（主要为FT）中充分确认并有QA批准该测试项，则OQ仅需要引用FT的结果即可，原则上无需重新确认。在调试总结报告中也明确了哪些URS条款的调试测试将被引用至OQ。通常一些关键项如温度、流速、压力、PH、房间洁净度恢复、压差等将在OQ中确认或再次确认。

确认总结报告

以上系统确认活动完成需要写一份确认总结报告(QSR)。该直接影响系统项目C&Q阶段结束,可移交至系统所有人。

结束语

国际制药巨头们C&Q体系一般比较完整也相对复杂，实际项目C&Q周期也因此较长，投入的成本也相应较高，有时甚至出现过度验证的情况。但他们严谨的C&Q态度也是值得学习的，所以如何从成熟且复杂C&Q体系中借鉴或提取对项目带来实际价值的部分，又能高效地完成C&Q的任务是制药项目追求的目标。让C&Q真正成为高质量药品的基石。

本文作者系上海科克雷蒙建筑工程有限公司调试验证专员。