维生素B5的合成新方法

雷丽君，姜昕鹏，俞传明

（浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014）

医药化工

维生素B5的合成新方法

雷丽君，姜昕鹏，俞传明*

（浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014）

主要报道了维生素B5机械研磨固相制备方法，创新点在于首次以球磨法进行无溶剂研磨合成维生素B5，原有的方法一般都是在溶剂中进行，本发明方法革除了反应中溶剂的使用，同时大大缩短了反应时间。此方法具有反应收率较高、反应时间短、操作简便、污染少等优点。

维生素B5；球磨法；无溶剂；时间短

0 前言

维生素B5属维生素类药物，是人体和动物体内辅酶A的成分之一，其主要作用是参与蛋白质、脂肪、碳水化合物的新陈代谢，治疗维生素B缺乏症、周围神经炎以及手术后的肠绞痛等。2013年，维生素B5的全球需求18000 t左右，具有很大的市场前景。

目前，维生素B5的主要合成方法[1-5]是将D-泛解酸内酯与3-氨基丙酸钙混合在甲醇介质中发生酰化反应得到维生素B5。3-氨基丙酸钙是3-氨基丙腈经水解得3-氨基丙酸与氧化钙或氢氧化钙（PL192758，JP48000527）发生钙化反应得到3-氨基丙酸钙。专利CN1765877A是采用草酸二乙酯-异丁醛-甲醛法合成酮基泛内酯，酮基泛内酯加氢后再用碳酸胍拆分出D-泛酸胍，制得D-泛解酸内酯与3-氨基丙酸和金属钙反应制备维生素B5。专利CN101948402A采用3-氨基丙腈与氢氧化钠或氢氧化钾反应，后用盐酸中和进行钙离子树脂交换，再与D-泛解酸内酯酰化反应制备维生素B5。以上合成维生素B5的方法均存在费时、费溶剂、污染等缺点。

机械研磨技术作为一种新型的反应方式被应用于各类有机反应中。机械研磨条件下的有机合成反应可以避免反应过程中有机溶剂所带来的危险性和增加成本等缺点，同时使反应物料充分均匀的混合，增加反应物的接触面和频率，加快反应速率。目前还未见采用无溶剂研磨来合成维生素B5。

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

混合球磨机MM 400（来自Retsch），Varian-400（400 MHz）核磁共振仪。

3-氨基丙酸（AR），D-泛解酸内酯（AR），甲醇（AR），乙醇（AR）等。

1.2 实验步骤

以底物3-氨基丙酸和氧化钙球磨下反应制得3-氨基丙酸钙，加入D-泛解酸内酯后继续球磨制得维生素B5为例（Scheme 1）。

在100 mL球磨罐中加入3-氨基丙酸（4.45 g，0.05 mol）、氧化钙（1.68 g，0.03 mol）、氯化钠（12.26 g），再加入两个直径为30 mm的铁球。进行机械球磨30 min后（频率30 Hz）取出反应混合物。往球磨罐中加入D-泛解酸内酯（6.50 g，0.05 mol）、氯化钠（13 g）；球磨频率30 Hz，时间30 min后，加入前一步球磨后的固体粉末。球磨频率30 Hz，时间30 min后，取出反应混合物，并用甲醇（85 mL）溶解产物，过滤，浓缩后析晶，产品过滤并烘干即得白色粉末状维生素B5（8.45 g，收率71%）。

数据表征：熔点：195℃~196℃（分解）（文献[6]m.p.204℃~206℃）；1H NMR（400 MHz，D2O）: δ3.85（s，2H），3.32~3.39（m，8H），2.29（t，J= 6.8 Hz，4H），0.81（s，6H），0.77（s，6H）；13C NMR（100 MHz，D2O）δ181.30，175.61，76.68，69.24，39.44，37.48，36.96，21.35，20.20;比旋光度：+26.2（25℃，c=5，in water）。

2 结果与讨论

分别考察了助磨剂的种类，球磨时间，球磨频率，后处理溶剂等因素对反应收率的影响，进而对反应条件进行了优化，实验结果如表1所示。从表1可以看出，球磨方式的选择分步球磨效果更好。对于助磨剂的筛选，氯化钠最优。对于球磨条件的优化中，球磨频率的考察，30 Hz优于其他频率。球磨时间的最优选择为30 min，球磨时间的延长会导致收率降低。后处理选用的溶剂溶解产物，甲醇结果最好。

表1 反应条件的优化Table 1 The optimization of reaction conditions

经过上述分析与讨论，我们得到了较优的反应条件：以氯化钠作为助磨剂，球磨频率为30 Hz，球磨时间30 min，后处理用甲醇溶解过滤后析晶，收率可达71%。

3 结论

本论文研究了一种反应时间短、操作简便、产品收率较高、无有机溶剂参与反应的维生素B5机械研磨固相制备新方法。避免了原有的方法在溶剂中进行，它革除了反应过程中溶剂的使用，同时大大缩短了反应时间，此方法具有反应收率较高、反应时间短、操作简便等优点，找到了较佳的反应条件，收率可达71%。

[1]Auk e G T，Patrick J.Reductions of activated carbonyl compounds with chiral bridged 1，4-dihydropyridines.An investigation ofscope and structural effects[J].J.Am.Chem. Soc.，1985，107:3981.

[2]Upadhya T T，Gurunath S.A new and short enantioselective synthesis of（R）-pantolactone[J].Tetrahedron:Asymmetry.，1999，10:2899.

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[5]Morris M，Ulf S.Asymmetric histidine-catalyzed crossaldol reactions of enolizablealdehydes:access to defined configured quaternary stereogenic centers[J].J.Am.Chem. Soc.，2009，131:16642.

[6]Naoko M，Hisayoshi K.Conversion of Ca2+salt of an organic compound to its Li+salt to simplify the fast atom bombardment mass spectrum[J].Chem.Pharm.Bull.，2003，51（11）:1341.

A New Method for Synthesis of Vitamin B5

LEILi-jun，JIANG Xin-peng，YU Chuan-ming*
（Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals，College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

In this paper，the preparation method of vitamin B5by mechanical grinding was introduced. The method eliminated the use of solvent in the reaction，and significantly reduced the reaction time.The method also had the advantages of high yield and less pollution.

vitamin B5；ball milling；solvent free；short time

1006-4184（2017）7-0001-03

分子材料压电性不足难题破解

2017-02-09

雷丽君（1991-），女，硕士研究生，主要从事药物及中间体的合成。

*通讯作者:俞传明(1961-)，主要从事药物及中间体的合成。E-mail：ycm@zjut.edu.cn。

7月24日，记者从东南大学获悉，该校与美国托莱多大学、北京大学等单位合作，合成了一类具有优异压电性能的分子铁电材料。这一成果解决了困扰学界130多年的分子材料压电性不足的世纪难题。传统压电陶瓷材料制造温度高、硬度大、有一定毒性，相比较而言，“分子材料”结构灵活多变、性质设计调控空间大、制作成本低、容易制成薄膜、柔韧性好、可降解、无毒害。研究者们一直在努力提升分子材料的压电性能，希望补足压电陶瓷的短板，但收效甚微。据悉，这种新型分子铁电材料不仅秉承了分子材料的优势，同时在压电性能上也达到了传统压电陶瓷的水平。东南大学教授熊仁根说：“未来，这种具有优良压电特性的分子铁电材料将会使计算机芯片的体积进一步缩小。凭借着分子材料的良好生物兼容性，人们将制作出更加安全的医学植入器件。该材料将在传感器、人机交互技术、微机电系统、纳米机器人以及有源柔性电子学等领域具有重大的应用前景”。该研究成果已于近日在国际顶尖学术杂志《科学》在线发表。

（来源：http://www.stdaily.com/kjrb/kjrbbm/2017-07/25/content_562690.shtml）