噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗吸入对高海拔慢性肺心病气道炎症和呼吸功能的影响

冯恩志 林丽霞 殷和 杨生岳

·论著·

噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗吸入对高海拔慢性肺心病气道炎症和呼吸功能的影响

冯恩志1林丽霞2殷和1杨生岳1

目的探讨噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗吸入对高海拔慢性肺心病(HACCP)患者气道炎症和呼吸功能的影响。方法128例HACCP患者随机分为观察组和对照组，每组64例。2组在抗感染、祛痰、茶碱、氧疗常规治疗的基础上，观察组给予噻托溴铵(18 μg/次，每日1次)联合布地奈德福莫特罗吸入(160 μg/4.5 μg/次，每日2次)；对照组仅给予噻托溴铵吸入，剂量同观察组。治疗前、治疗6周后进行肺功能、动脉血气、诱导痰TNF-α、IL-6、运动耐力测定及BODE指数评估。结果治疗后，观察组和对照组的FEV1% pred、FEV1/FVC、PaO2、6MWD[分别为(45.3±6.7)%、(47.8±7.1)%、(51.5±5.8)mmHg、(421.5±52.8)m和(40.1±6.5)%、(43.4±6.7)%、(47.7±5.4)mmHg、(378.7±50.4)m]较治疗前[分别为(35.4±6.6)%、(39.3±7.1)%、(42.6±5.5)mmHg、(342.6±55.5)m和(34.9±6.4)%、(38.6±7.0)%、(42.0±5.5)mmHg、(340.5±52.4)m]显著升高(均P<0.01)，PaCO2、诱导痰TNF-α、IL-6水平、BODE指数[分别为(47.8±5.8)mmHg、(35.7±6.7)ng/L、(27.5±5.4)ng/L、(4.4±0.8)和(51.2±5.6)mmHg、(40.3±6.4)ng/L、(31.2±5.6)ng/L、(5.2±0.8)]较治疗前[分别为(56.8±6.1)mmHg、(48.6±6.6)ng/L、(35.5±6.2)ng/L、(6.1±0.9)和(56.1±5.9)mmHg、(47.9±6.2)ng/L、(34.9±6.6)ng/L、(6.0±0.8)]显著降低(均P<0.01)。观察组与对照组比较差异非常显著(均P<0.01)。6MWD与TNF-α、IL-6显著负相关，与FEV1% pred、PaO2显著正相关(均P<0.001)；BODE指数与TNF-α、IL-6显著正相关，与FEV1% pred、PaO2显著负相关(均P<0.001)。结论噻托溴铵联合LABA+ICS或单纯噻托溴铵气道吸入均能显著地改善HACCP患者的气道炎症、呼吸功能，提高运动耐力和生活质量，噻托溴铵联合LABA+ICS的疗效优于单纯噻托溴铵。

肺疾病，慢性阻塞性； 肺心病； 呼吸功能； 运动耐力； 噻托溴铵； 布地奈德福莫特罗； 高海拔

慢性肺心病(chronic cor pulmonale, CCP)是由肺、胸廓或肺动脉的慢性病变引起的肺循环阻力增加、肺动脉高压，进而导致右心室肥厚、扩张，甚至发展为右心衰竭的疾病[1]。我国CCP绝大多数是由慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)发展而来。CCP的治疗目的是延缓病情进展，改善或阻止肺功能进行性恶化，提高生活质量。COPD患者吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroids, ICS)+长效β受体激动剂(long-acting β-agonists, LABA)可减少其急性加重次数，减轻症状，改善肺功能，提高生活质量[2-5]，但对高海拔CCP(HACCP)患者用ICS联合LABA吸入治疗是否具有上述效果，研究报道少见。本研究旨在探讨噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗气道吸入治疗对HACCP患者气道炎症、呼吸功能及运动耐力的影响。

资料与方法

一、研究对象

本研究采用前瞻性随机对照研究。选择2013年10月至2016年6月由青藏高原(海拔2 260 m～3 400 m)地区来我院住院的HACCP患者128例，男76例，女52例，年龄52～76岁，平均(57.8±8.7)岁。纳入标准：①CCP的诊断符合全国标准，其原发病因均为COPD；②COPD按照中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》标准判断[6]，均为急性加重期。排除标准：①支气管哮喘及气道高反应性；②冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺纤维化、原发性肺动脉高压症、高原肺动脉高压症等其它心肺疾病；③2周内应用过β2-受体激动剂和糖皮质激素；④对抗胆碱能药物或其它吸入药物过敏。将128例患者随机分为噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗吸入(观察组)和单纯噻托溴铵吸入(对照组)2组，每组64例。观察组男37例，女27例，年龄53～75岁，平均(57.9±8.8)岁；对照组男39例，女25例，年龄52～76岁，平均(57.7±8.6)岁。两组的年龄、性别差异无显著性(P>0.05)。所有受试者均签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准。

二、研究方法

1. 治疗方法：2组患者在抗感染、祛痰、茶碱、氧疗等常规治疗的基础上，观察组给予噻托溴铵干粉剂(应用HandiHaler吸入装置吸入，18 μg/次，每日1次)联合布地奈德福莫特罗(160 μg/4.5 μg/次，每日2次)气道吸入；对照组仅给予噻托溴铵干粉剂吸入，用量同观察组。两组患者均完成试验，无退出者。在治疗前和治疗6周后分别测定运动耐力、肺功能、动脉血气、诱导痰肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白介素-6(interleukin, IL-6)。

2. 肺功能测定：用肺功能仪(spirolab-Ⅱ型)测定1 s用力呼气容积(FEV1)占预计值的百分比(FEV1%pred)、FEV1/用力肺活量 (FVC) 比值 (FEV1/FVC)，连续测3次，取其最大值计算。按文献要求进行质量控制[7]。

3. 动脉血气分析：在未吸氧条件下，取股动脉血2 ml，用血气分析仪(Opticla-Ⅱ型)测定动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)。

4. 诱导痰采集及处理： 受试对象于清晨用清水嗽口5次，以3%生理盐水30 ml超声雾化吸入15～30 min后，深咳收集痰液5～10 ml；采集无唾液成分的痰液用等量二硫苏糖醇混合，以离心半径15 cm，2 000 r/min 4 ℃离心20 min，取上清液置于-80 ℃冰箱冻存备测。

5. 诱导痰TNF-α、IL-6测定：采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测诱导痰TNF-α、IL-6浓度，试剂盒由北京东亚免疫研究所提供，严格按试剂盒说明书要求操作完成。

6. 运动耐力测定和BODE指数评分：用6 min步行距离(6 MWD)评价运动耐力。在室内平直的30 m长走廊内尽可能地快步来回行走，测量6 min所能行走的距离。用体质量指数、FEV1% pred、6 MWD、MMRC计算BODE指数[8]。

三、统计学方法

结 果

一、2组治疗前后肺功能和动脉血气指标变化的比较

治疗前，2组间FEV1% pred、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后2组FEV1% pred、FEV1/FVC、PaO2均显著升高，PaCO2显著降低(P<0.01)，观察组较对照组变化更明显，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

二、2组治疗前后诱导痰炎症细胞因子、运动耐力及BODE指数的比较

治疗前，2组间诱导痰中TNF-α、IL-6水平、6 MWD、BODE指数差异无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前比较，治疗后2组诱导痰中TNF-α、IL-6水平、BODE指数显著降低，而6 MWD显著增加(均P<0.01)，观察组较对照组变化更显著，差异有统计学意义(均P<0.01)，见表2。

三、治疗后6 MWD、BODE指数与细胞因子、肺功能及动脉血气指标的相关性

128例患者治疗后，6MWD与TNF-α、IL-6显著负相关，与FEV1% pred、PaO2显著正相关(均P<0.001)；BODE指数与TNF-α、IL-6显著正相关，与FEV1% pred、PaO2显著负相关(均P<0.001)，见表3。

表1 2组治疗前后肺功能和动脉血气指标变化的比较±s)

注：aP<0.01vs. 治疗前

表2 2组治疗前后诱导痰细胞因子、运动耐力及BODE指数变化的比较±s)

注：aP<0.01vs. 治疗前

表3 治疗后6 MWD、BODE指数与细胞因子、肺功能及动脉血气指标的相关性

讨 论

IL-6主要由活化的单核细胞、巨噬细胞、T和B淋巴细胞、内皮细胞及成纤维细胞合成与释放，它有多种生物学效应，可导致血管内皮细胞损伤，抑制内皮细胞修复，且引起气道及肺泡结构和功能的改变，最终引起肺组织广泛性损伤，加剧肺功能恶化，并参与COPD患者全身炎症反应，是介导机体炎症反应的重要炎症细胞因子。TNF-α也是一种具有多种生物学活性的炎症细胞因子，主要由单核细胞、肥大细胞、T淋巴细胞产生和分泌，它能通过本身的致炎作用及活化其它炎症细胞因子如IL-6、IL-8、白三烯等的转录而参与COPD的免疫反应和炎症损伤[9-10]。BODE指数是一个评估COPD患者健康相关生活质量的良好指标，它能更全面更准确地反映患者的病情严重程度，预示病情进展、预后及死亡率等。

新近研究报道，ICS联合LABA可明显改善平原地区COPD患者肺功能和呼吸困难症状，提高生活质量[11-12]。本研究结果显示，高海拔地区由COPD引起的慢性肺心病患者，给予噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗吸入组和单纯噻托溴铵吸入组治疗后与治疗前比较，FEV1% pred、FEV1/FVC、PaO2、6 MWD均显著增高(均P<0.01)，PaCO2、诱导痰中TNF-α、IL-6水平、BODE指数均显著降低(均P<0.01)，噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗吸入组较单纯噻托溴铵吸入组各项指标比较改善更显著(均P<0.01)。表明，噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗和单纯噻托溴铵气道吸入治疗均能较好地抑制HACCP患者炎症细胞因子，改善肺功能、动脉血气，减轻临床症状和呼吸困难程度，提高运动耐力和生活质量。但噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗气道吸入治疗的效果较单纯噻托溴铵更好，这与文献报道其治疗平原COPD的结果基本一致[11-13]。其机制是长效β受体激动剂福莫特罗除了具有对β2受体高度的选择性，显著舒张支气管作用外，同时也能抑制气道平滑肌细胞的增值、炎症细胞因子的合成与释放及中性粒细胞的活化而起抗炎作用。糖皮质激素布地奈德吸入后直接进入气道，与气道细胞内糖皮质激素受体结合，形成有活性的类固醇复合物，从而抑制炎症细胞因子的合成与释放，减轻气道水肿和炎症，同时它又能上调β2受体数量，增强其敏感性。噻托溴铵是通过选择性阻断气道平滑肌细胞的M1和M3受体而发挥长效舒张支气管平滑肌的作用，同时抑制气道腺体分泌及肺泡巨噬细胞释放中性粒细胞和嗜酸粒细胞趋化因子，从而起到抑制气道炎症、气道重塑和改善肺功能的作用[14-15]。噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗较单纯噻托溴铵吸入治疗效果更好，其机制可能是因为噻托溴铵与布地奈德福莫特罗联合应用发挥了协同增效作用，更好地抑制了气道炎症反应和改善了气道限闭程度[16]。

本研究结果还显示，128例HACCP患者治疗后，6 MWD与TNF-α、IL-6显著负相关，与FEV1% pred、PaO2显著正相关(均P<0.001)；BODE指数与TNF-α、IL-6显著正相关，与FEV1% pred、PaO2显著负相关(均P<0.001)，说明HACCP患者的运动耐力和生活质量随着气道炎症的控制、呼吸功能的改善而改善。噻托溴铵可高选择性地作用于M1和M3受体，抑制Ach的释放，阻止Ach与M3受体结合，促使环一磷酸鸟苷酸(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)含量升高，从而发挥扩张支气管的作用[17-18]。

综上所述，噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗或单纯噻托溴铵气道吸入均能较好地抑制HACCP患者的炎症细胞因子，改善呼吸功能，减轻临床症状和呼吸困难程度，提高运动耐力和生活质量，但噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗较单纯噻托溴铵吸入治疗效果更好。

1 任成山, 钱桂生. 慢性阻塞性肺疾病发病机制研究现状与展望[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2009, 2(2): 104-115.

2 Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fulticasone propionate and curvival in chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med, 2007, 356(8): 775-789.

3 李晓佳, 张俊林, 金雪梅, 等. 糖皮质激素联合特布他林治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期对肺功能及预后的影响[J]. 国际呼吸杂志, 2016, 36(5): 346-349.

4 冯恩志, 杨生岳, 闫自强, 等. 诱导痰中白介素-8和白介素-10与高原慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并慢性肺心病发病的关系及其干预的研究[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2012, 5(5): 408-413.

5 李世明. 吸入舒利迭对重度稳定期慢性阻塞性肺疾病的肺功能临床分析[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2010, 3(6): 427-429.

6 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2013, 36(4): 255-263.

7 中华医学会呼吸病学分会肺功能专业组. 肺功能检查指南(第二部分)—肺量计检查[J]. 中华结核呼吸杂志, 2014, 37(7): 481-486.

8 Celli BR, Cote CG, Marin JM, et al. The body-mass index, airwlow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic cbstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med, 2004, 350(10): 1005-1012.

9 田春燕, 张继红, 李伟国, 等. 细胞因子与COPD炎症机制研究进展[J]. 临床肺科杂志, 2011, 16(2): 248-249.

10 Profita M, Cliappara G, Alirabella F, et al. Effect of clomilast on TNF-α, IL-8 and GM-CSF release by airway cells of patients with COPD[J]. Thorax, 2003, 58(7): 573-579.

11 Frith PA, Thompson PJ, Ratnavantly R, et al. Glycopyrronium once-daily significantly improves lung function and health status when combined with salmeterol/fluticasone in patients with COPD: the GLISTEN study, a randomised controlled trial[J]. Thorax, 2015, 70(6): 519-527.

12 Braido F, Baiardini I, Cazzola M, et al. Long-acting bronchodilator improve health related quality of life in patients with COPD[J]. Respir Med, 2013, 107(10): 1465-1480.

13 姜萍, 徐英, 颜浩, 等. 舒利迭治疗慢性阻塞性肺疾病患者症状改善与气道限闭的相关性研究[J]. 国际呼吸杂志, 2014, 34(1): 17-20.

14 张颖, 张涛. 联合吸入糖皮质激素和支气管舒张剂在COPD治疗中应用进展[J]. 临床肺科杂志, 2009, 14(1): 78-79.

15 何牡丹, 荣令, 周新. 噻托溴铵在COPD大鼠气道炎症中的作用[J]. 中国呼吸与危重监护杂志, 2009, 8(3): 212-215.

16 Macklem PT. Therapeutic implications of the pathophysiology of COPD [J]. Eur Respir J, 2010, 35(3): 676-680.

17 Jiang FM, Liang ZA, Zheng QL, et al. Safety and efficacy of 12-week or longer indacaterol treatment in moderate-to-severe COPD patients: a systematic review[J]. Lung, 2013,191(2): 135-146.

18 郑凤霞, 李春花. 噻托溴铵在治疗慢性阻塞性肺疾病中的应用[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2016, 9(6): 688-689.

(本文编辑：张大春)

冯恩志，林丽霞，殷和，等. 噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗吸入对高海拔慢性肺心病气道炎症和呼吸功能的影响[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(4)： 436-440.

Effects of tiotropium bromide combined budesonide and formoterol by airway suction on airway inflammation and respiratory function in patients with chronic cor pulmonale at high altitude

FengEnzhi1,LinLixia2,YinHe1,YangShengyue1.

1CenterofDepartmentofRespiratoryMedicine,the4thHospital,LanzhouMilitaryCommand,PLA,Xining810007,China;2ArmyCadresaboveSandringhamRetreat,LanzhouMilitaryCommand,PLA,Lanzhou730000,China

Correspondingauthor：YangShengyue,E-mail:ysyday@163.com

Objective To explore the Effects of tiotropium bromide combined budesonide and formoterol by airway suction on airway inflammation and respiratory function in patients with chronic cor pulmonale at high altitude(HACCP). Methods 128 patients with HACCP were randomly divided into the observation group and control group, each group with 64 cases. The all patients in 2 groups

routine treatment of anti-infection, expectorant, theophylline, and oxygen therapy. The observation group received tiotropium bromide powder for inhalation (18 μg, once a day) combined budesonide/formoterol (160/5.4 μg, twice a day), and control group received alone tiotropium bromide powder for inhalation (18 μg, once a day) . All patients were examined for pulmonary function, arterial blood gas, level of induced sputum TNF-α, IL-6, 6MWD, and BODE index before and after 6 weeks treatment. Results after treatment, FEV1% pred, FEV1/FVC, PaO2, 6 MWD in observation group and control group were both significantly higher [(45.3±6.7)%, (47.8±7.1)%, (51.5±5.8)mmHg, (421.5±52.8)m and(40.1±6.5)%, (43.4±6.7)%, (47.7±5.4)mmHg, (378.7±50.4)m, respectively] than those before treatment [(35.4±6.6)%, (39.3±7.1)%, (42.6±5.5)mmHg, (342.6±55.5)m and(34.9±6.4), (38.6±7.0)%, (42.0±5.5)mmHg), (340.5±52.4)m, respectively](allP<0.01). PaCO2, level of induced sputum TNF-α, IL-6, and BODE index were both significantly lower[(47.8±5.8)mmHg, (35.7±6.7)ng/L, (27.5±5.4)ng/L, (4.4±0.8)and (51.2±5.6)mmHg, (40.3±6.4)ng/L, (31.2±5.6)ng/L, (5.2±0.8), respectively] than those before treatment [(56.8±6.1)mmHg, (48.6±6.6)ng/L, (35.5±6.2)ng/L, (6.1±0.9)and(56.1±5.9)mmHg, (47.9±6.2)ng/L, (34.9±6.6)ng/L, (6.0±0.8), respectively](allP<0.01), all parameters in observation group were different significantly Compared with those control group after treatment (allP<0.01). After treatment, 6 MWD in 128 patients was negative correlated with TNF-α and IL-6, positive correlated with FEV1% pred, PaO2(allP<0.001), BODE index was positive correlated with TNF-α and IL-6, and negative correlated with FEV1% pred and PaO2(allP<0.001). Conclusions The tiotropium bromide combined LABA+ICS or pure tiotropium bromide by airway suction can significantly improve the airway inflammation, respiratory function, exercise endurance, and heath related quality of life in patients with HACCP . The effect of tiotropium bromide combined LABA+ICS is more effective than pure tiotropium bromide.

Pulmonary disease, chronic obstructive; Chronic cor pulmonale; Respiratory function; Exercise endurance; Tiotropium bromide; Budesonide/Formoterol; High altitude

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.04.015

青海省应用基础研究计划资助项目(2011-Z-710)

810007 西宁，解放军第四医院兰州军区呼吸内科中心1730000 兰州，兰州军区军职以上退休干部休养所2

杨生岳， Email：ysyday@163.com

R563

A

2016-09-22)