短期低剂量甲状腺激素替代疗法对COPD合并非甲状腺疾病综合征患者的疗效

刘丹,纪红梅

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

短期低剂量甲状腺激素替代疗法对COPD合并非甲状腺疾病综合征患者的疗效

刘丹,纪红梅

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

目的 探讨短期低剂量甲状腺激素替代疗法对慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并非甲状腺疾病综合征患者的疗效。 方法 选取COPD合并非甲状腺疾病综合征患者146例，随机分为对照组、短期治疗组和长期治疗组，对照组只进行对症治疗，短期和长期治疗组在对症治疗的基础上、TSH分别进行为期1周和1个月的低剂量甲状腺激素替代治疗，并于治疗前、治疗结束后对患者的肺功能[第1秒用力呼气容积(FEV1)和第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)]、甲状腺激素水平(包括总T3、总T4、游离T3、游离T4、TSH)、细胞因子水平(包括TNF-α、IL-6、IL-10、TGF-β)以及淋巴细胞亚群(包括CD3+T、CD4+T、CD8+T和CD4+CD25+T细胞)进行测定。 结果 与治疗前比较,治疗后对照组FEV1%pred及FEV1/FVC升高，短期及长期治疗组FEV1%pred、FEV1/FVC、FT3、TT3、TT4、IL-10升高，FT4、IL-6、TGF-α、TGF-β降低(P均<0.05)。与对照组比较，短期治疗组FEV1%pred、FEV1/FVC、FT3、FT4、TT3、TT4升高；长期治疗组FEV1%pred、FEV1/FVC、FT3、FT4、TT3、TT4升高，TSH、TGF-β降低(P均<0.05)；两治疗组CD4+、CD25+T细胞百分比升高、CD4+T细胞百分比降低(P均<0.05)。两治疗组间除TSH水平差异有统计学意义外，其他指标比较，P均<0.05。结论 短期低剂量甲状腺激素替代疗法治疗COPD可以改善患者呼吸功能，降低血清炎性因子以及改善外周血T淋巴细胞亚群的分布，与长期低剂量甲状腺激素替代治疗效果相当，但不良作用少。

慢性阻塞性肺疾病；非甲状腺疾病综合征；甲状腺激素替代治疗

非甲状腺疾病综合征(NTIS)又称为低T3综合征，是一种以总T3(TT3)降低，游离T3(FT3)、总T4(TT4)和游离T4(FT4)基本正常为主要特征的非甲状腺功能性疾病[1]；常继发于心、肺、肝、肾等主要器官的功能减退和衰竭[2]。研究表明,NTIS的发生与炎症因子的过度分泌、氧化应激以及下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常有关[3];同时，NTIS也是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的常见合并症[4]。研究表明,甲状腺素分泌量减低可以引起持续的慢性炎症反应，虽然没有明显症状，然而与体内慢性炎症微环境的产生和维持关系密切[5]；外源性甲状腺素可以通过抑制NF-κB信号通路，从而降低炎症因子的分泌，并缓解急性和慢性炎症过程[6]。本研究中，我们探讨了短期小剂量甲状腺素替代治疗对COPD合并NTIS患者的疗效，并与长期小剂量甲状腺激素替代治疗进行比较。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月～2016年12月中国医科大学附属第四医院收治的COPD合并NTIS患者146例，均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013修订版)》中的诊断标准。NTIS符合文献[5]中的低T3综合征诊断标准。COPD按第1秒用力呼气容积与用力肺活量百分比(FEV1/FVC)分为3度：FEV1/FVC<30%为重度，30%～50%为中度，>50%～70%为轻度。病情为轻度43例、中度51例、重度52例。患者随机分为3组，其中对照组48例，男23例、女25例，年龄(71.02±5.33)岁，病程(11.7±3.2)年；短期治疗组52例，男28例、女24例，年龄(69.32±7.46)岁，病程(12.4±3.6)年；长期治疗组46例，男24例、女22例，年龄(72.66±3.71)岁，病程(11.6±4.3)年。三组患者无甲状腺疾病史，3个月内未服用影响甲状腺功能的药物，并经检查排除影响心肺功能的其他疾病及糖尿病、恶性肿瘤等全身性疾病。三组性别、年龄、病情、病程有可比性。

1.2 治疗方法 患者入院后立即给予平喘、化痰、吸氧和抗炎等常规对症治疗，控制患者喘息、呼吸困难等症状。短期治疗组口服左甲状腺素钠片25 μg/d(规格：50 μg/片，Merck KGaA, Darmstadt生产)，维持血清TT3和TT4在正常范围，治疗1周后停止服药；长期治疗组使用与短期治疗组相同的方法进行甲状腺激素替代治疗，治疗时间为1个月。对照组只进行对症治疗。在接受治疗前以及治疗结束后30 d对所有受试对象进行检测，测试指标包括肺功能、甲状腺功能、细胞因子以及不同T细胞亚群所占比例。

1.3 肺功能、甲状腺功能的测定 使用肺功能仪(REF 910520 spirotel，Roma- Italy)测定肺功能，测定指标包括FEV1、FVC，计算FEV1% pred、FEV1/FVC。每例患者重复测量3次，取平均值。 使用放射免疫分析法测定患者血清FT3、FT4、TT3、TT4和TSH水平。

1.4 血清IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-10水平的检测 采用ELISA法。在患者接受治疗前以及治疗结束后取外周静脉血5 mL，400 g条件下离心10 min取血清，保存于-20 ℃冰箱中，待所有患者标本收集完成后，进行统一检测。ELISA检测试剂盒购自美国R&D公司，操作方法严格按试剂盒说明书进行。

1.5 外周血T细胞亚群的检测 使用流式细胞仪(FACSVERSE，BD)测定。抽取外周静脉血，使用EDTA-K2抗凝管收集，经荧光抗体(包括CD3、CD4、CD8、CD25)标记后，避光冰上孵育1 h，孵育结束后使用FACS Lysing Solution溶解红细胞，离心后弃去上清液，加入PBS缓冲液100 μL，使用移液器小心吹打，制成细胞悬液后立即上机测试，收集10 000个细胞信号进行分析。通过FSC、SSC设门，提取淋巴细胞亚群，再通过荧光信号测定CD3+、CD4+、CD8+和CD4+CD25+阳性细胞所占比例。

2 结果

2.1 三组治疗前后肺功能、甲状腺功能指标比较 见表1。

表1 三组治疗前后肺功能及甲状腺功能指标比较±s)

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组同时间比较，bP<0.05；与短期治疗组同时间比较，cP<0.05。

2.2 三组治疗前后血清 IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-10水平比较 见表2。

表2 三组治疗前后血清 IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-10水平比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组同时间比较，bP<0.05。

2.3 治疗后三组外周血不同T细胞亚群所占百分比比较 见表3。

3 讨论

NTIS广泛存在于COPD中，该病引起的血清T3

表3 治疗后三组外周血不同T细胞亚群所占百分比比较

注：与对照比较，aP<0.05。

水平改变与重症感染、急性胰腺炎、COPD等临床重症疾病的预后和发展具有密切关系。甲状腺激素水平的改变在COPD的发展过程中扮演十分重要角色。何海云等[7]研究发现，合并NTIS的COPD患者肺功能较甲状腺素水平正常的COPD患者出现呼吸衰竭以及需要进行机械辅助通气患者的比例提高，而且合并NTIS的COPD患者疗效以及好转率均低于甲状腺功能正常的患者。李珊珊等[8]研究表明，COPD患者甲状腺功能以及体内甲状腺激素水平与健康人不同，多表现为低T3综合征，血清T3和T4水平下降与患者治疗效果和预后较差有一定联系。刘涌等[9]对COPD重症患者甲状腺激素水平进行回顾性分析后发现，约有1/3的COPD重症患者合并NTIS，并以正常T4和低T3为主要的亚型。同时，有研究表明，血清甲状腺激素水平与COPD急性加重病情变化相关。COPD急性加重患者甲状腺激素水平减低，随着病情好转,甲状腺激素可有不同程度的恢复。因此，我们推测对加重期COPD患者甲状腺素水平进行干预可能成为控制患者症状的替代途径。

本研究结果表明，对合并NTIS的COPD患者进行低剂量甲状腺素替代治疗可以有效缓解患者症状，提高呼吸功能，而且可以降低其体内促炎性细胞因子IL-6、TNF-α的水平，抑制TGF-β的分泌，并提高抗炎性细胞因子IL-10水平，对缓解患者炎症反应，以及抑制支气管、肺部组织的纤维化和气道重塑[10]具有良好的疗效。同时，甲状腺素替代治疗可以改变患者外周血淋巴细胞中不同亚型的比例，抑制与炎症相关的CD4+T细胞比例，并上调具有抗炎以及免疫抑制功能的调节型T细胞的比例，进一步控制炎症反应对患者呼吸道上皮细胞的损害，促进肺功能恢复。短期甲状腺激素替代治疗的可能作用机制与调节免疫功能,平衡促炎症及抗炎症细胞因子的分泌、不同免疫细胞亚群比例有关。首先，甲状腺激素可以抑制炎症细胞因子分泌。研究表明，甲状腺素及其类似物可以通过细胞内信号传递，抑制NF-κB的活化以及p50/p65二聚体与IL-12、IL-6等炎症因子的启动子区域结合，降低炎症介质水平[7]；其次，甲状腺激素还可以通过激活AMPK信号通路，下调炎症小体NLRP3 的表达以及IL-1β的分泌[11]；此外，甲状腺激素还可以抑制单核细胞的趋化、促炎性巨噬细胞的形成以及Th1细胞因子的分泌，从而抑制CD4+T细胞的成熟和分化；另外，由于甲状腺素与COX-2抑制剂结构的相似性，甲状腺激素还可以作为COX-2竞争性抑制剂并发挥抗炎作用。

外源性甲状腺素在控制炎症因子分泌、调节患者免疫功能以及改善COPD患者代谢状态的同时，也会对下丘脑-垂体-甲状腺轴具有抑制作用，因此长时间甲状腺素替代治疗在COPD患者治疗中的作用尚存在争议。我们认为，甲状腺素替代治疗不良作用的发生可能与持续治疗时间有关；然而，在已有的文献报道中，对甲状腺素替代治疗持续时间的研究少有报道。本研究中我们对短期和长期甲状腺替代治疗对患者的影响进行了分析，结果表明短期治疗可以在不影响患者自身下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的前提下提高抗炎治疗的疗效。例如在肺功能的改善、血清中几种游离甲状腺激素含量以及炎症因子水平等方面，接受短期甲状腺激素替代治疗的患者与接受长期激素替代治疗的患者差异不具有统计学意义。长期进行甲状腺素替代治疗可以降低体内TSH的水平，从而影响患者正常的甲状腺素分泌以及正常的甲状腺功能。这一结果与甲状腺素替代治疗可能引起患者甲状腺功能异常的报道[12]一致。因此，我们认为短期甲状腺素替代疗法治疗COPD合并NTIS患者疗效较好，不良反应少，优于长期甲状腺素替代治疗。

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纪红梅(E-mail:yrhn115@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.29.025

R563

B

1002-266X(2017)29-0075-03

2017-05-09)