神经酰胺在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

韩海静， 齐 雪， 牛春燕

(1 西安医学院，西安 710021； 2 西安医学院第一附属医院， 西安 710077)

神经酰胺在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

韩海静1， 齐 雪1， 牛春燕2

(1 西安医学院，西安 710021； 2 西安医学院第一附属医院， 西安 710077)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。“二次打击”学说可以部分解释NAFLD的发病机制。神经酰胺是NAFLD发生发展中关键的分子信使，而且其作为一种鞘脂与“二次打击学说”密切相关。对神经酰胺在NAFLD中的作用进行了综述。

脂肪肝； 神经酰胺类； 综述

近年来随着人们生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在我国的发病呈急剧上升趋势。NAFLD动物模型曾表现出显著的肝脏微循环障碍，关于其形成机制，被广为接受的是“二次打击”学说[1]。主要的是“第二次打击”造成的肝脏损伤的易感性，这些因素包括炎症、Kupffer细胞功能障碍、氧化应激、线粒体障碍、脂肪因子调节紊乱等,导致非酒精性脂肪性肝炎甚至纤维化等更严重疾病的发生[2]。最近研究[3]发现，神经酰胺及神经酰胺衍生鞘脂结构膜与胰岛素抵抗(IR)、氧化应激、炎症反应有密切关系，这表明他们可能在NAFLD的发生发展中发挥着重要作用。现对神经酰胺在NAFLD中的作用进行综述。

1 神经酰胺的概述

神经酰胺是构成生物膜的主要磷脂，对细胞稳态起着重要的作用，属于一类高度疏水性家族，是最简单的鞘脂。神经酰胺作为鞘磷脂信号途径的中心分子，在人体内担任重要的第二信使的作用，其参与细胞的生长抑制、分化、衰老和凋亡等过程[4]。

1.1 神经酰胺的合成 神经酰胺在体内一般通过从头合成途径、神经鞘氨醇-神经酰胺途径和补救合成途径这3条途径合成。

从头合成途径是指L-丝氨酸和棕榈酰辅酶A在限速酶丝氨酸棕榈酰转移酶的作用下生成3-酮基二氢鞘氨醇，其又在还原酶作用下生成二氢鞘氨醇，二氢鞘氨醇通过神经酰胺合成酶(CerS)生成二氢神经酰胺，最后通过去饱和酶的作用生成神经酰胺。这是神经酰胺最主要的合成途径[5]。

鞘氨醇-神经酰胺途径是鞘氨醇的氨基通过酰胺键与一分子长链脂肪酸相连生成神经酰胺，神经酰胺在神经酰胺酶作用下生成鞘氨醇，其中神经酰胺、鞘氨醇主要起抗增殖和促凋亡的作用，鞘氨醇循环途径中的关键酶鞘氨醇-1-磷酸(S1P)能促进细胞生长和增殖，与神经酰胺主要促细胞凋亡的作用相反[6]。

补救合成途径是一种较简单的合成途径，是由鞘磷脂酶水解鞘磷脂的磷酸胆碱头部生成神经酰胺和磷酸胆碱[7]。

其中以神经酰胺为中心点，神经鞘脂类的代谢也可以表现在4个循环方面，包括神经酰胺经神经酰胺激酶磷酸化产生神经酰胺-1-磷酸；神经酰胺在鞘磷脂合成酶作用下通过添加磷酸胆碱生成鞘磷脂(通过磷脂酰胆碱磷酸胆碱头基转移)，同时鞘磷脂在酸性鞘磷脂酶作用下转化为神经酰胺；神经酰胺与糖分子通过葡萄糖-半乳糖神经酰胺合成酶生成葡糖神经酰胺及半乳糖神经酰胺；神经酰胺在胞嘧啶脱氢酶作用下去酰基链，产生溶血鞘脂，溶血鞘脂可在CerS作用下生成神经酰胺，也可经鞘氨醇激酶磷酸化生成S1P[8]。

1.2 神经酰胺的代谢及生物学功能 神经酰胺是一类对细胞分化、增殖、 凋亡、衰老等生命活动具有重要调节作用的脂质分子。当细胞受到各种外界条件刺激后,内源性的神经酰胺开始合成并可能诱导细胞衰老、生长抑制、细胞凋亡等一系列生理反应。

神经酰胺的代谢主要通过合成酶和分解酶来表达，其代谢酶主要包括鞘磷脂酶、鞘磷脂合成酶、神经酰胺酶。鞘磷脂酶根据pH值的不同可分为3类：碱性鞘磷脂酶、酸性鞘磷脂酶和中性鞘磷脂酶。其中中性鞘磷脂酶和酸性鞘磷脂酶在临床中研究的最为广泛。有研究[9]表明，蛋白激酶C经过磷酸化作用能够激活肝细胞内的酸性鞘磷脂酶，激活后的酸性鞘磷脂酶可水解鞘磷脂使胞内神经酰胺的含量增加。中性鞘磷脂酶主要有NSMase1、NSMase2和NSMase3这3种亚型，其中，NSMase2在近年来临床中研究最多，有研究[10]发现，NSMase2能够阻滞细胞生长、促进细胞凋亡、促进炎症发展等。鞘磷脂合成酶通过转移磷脂酰胆碱的磷酸胆碱基团生成神经酰胺，其中鞘磷脂合成酶生成的二酯酰甘油是神经酰胺激活核因子所必需的。神经酰胺酶作为鞘磷脂循环途径中的一种关键酶，在神经酰胺被降解的过程中起重要作用。

神经酰胺作为脂质的第二信使，在诱导细胞凋亡、细胞黏合、调节细胞免疫、决定血型及作为肿瘤抗原方面也起着非常重要的作用。

2 神经酰胺在NAFLD发病中的作用

2.1 神经酰胺与脂毒性 体内脂质的蓄积，是引起代谢紊乱的一个重要因素。当肝脏TG的含量超过肝脏质量的5%时，可认为NAFLD形成[11]。肝脂肪变主要以肝细胞脂肪过度蓄积和脂肪变性为特征。体内脂肪的过度蓄积导致回流至肝的游离脂肪酸(FFA)增加，其中FFA可转化成不同的脂类如TG等以极低密度脂蛋白(VLDL)的形式从肝脏输出，当肝脏FFA大量堆积超过VLDL的输出上限时便会导致肝脂肪变，引起肝脏功能障碍。肝内脂类如TG和神经酰胺的大量蓄积会导致弥漫性肝细胞大泡性脂肪变，从而降低肝脏内ATP的储存能力，导致肝脏炎症介质的产生，降低肝脏的抗氧化应激能力，最终导致肝细胞的炎症坏死及纤维化[12]，即脂毒性。

有研究[13]表明在给予非肥胖的人类和大鼠输注脂质后，其血浆神经酰胺的水平明显上升。也有研究[14]显示无论是植物油还是动物油，过量蓄积都有可能引起肝脂肪变。Xia等[15]开发了诱导表达酸性神经酰胺酶(合成神经酰胺的酶)的转基因小鼠模型，可以更直观的观察在成年小鼠组织中，酸性神经酰胺酶能够诱导强力霉素暴露神经酰胺脱乙酰基，从而降解神经酰胺。这个模型表明降解神经酰胺可以防止或逆转肝脂肪变性。曾有文献[16]指出，BMI>30 kg/m2(超重/肥胖者)与葡萄糖不耐受者相比，体内总的神经酰胺水平明显增加。从上述研究可见，FFA回流至肝脏和神经酰胺之间存在着某种联系。

2.2 神经酰胺与氧化应激 非酒精性脂肪性肝炎是一种脂毒性疾病，其中激活内质网应激反应和巨噬细胞介导肝脏炎症反应是主要的致病性特征。近年研究发现，神经酰胺主要在内质网合成，而后被转运到高尔基体、溶酶体等不同的亚细胞器，在不同酶的作用下合成相应的鞘脂，同时也能被不同的酶逆转反应[17]。内质网所调节的促炎性细胞有可能是从脂毒性的肝细胞中所释放的。棕榈酸盐可激活内质网的应激，同时可诱导富含有C16∶0神经酰胺的膜外囊泡的释放，并通过激活巨噬细胞的趋化作用形成S1P[18]。S1P与热休克蛋白(GRP94 和HSP90α)N-末端结构域的相互作用，对内质网的应激起一定的保护作用，且存活因子激活鞘氨醇激酶1致S1P增加而抑制神经酰胺诱导的细胞凋亡作用[19]。

同时，神经酰胺生成过量可导致线粒体的结构和功能异常。有学者[20]认为当有外源性化学物质刺激时，神经酰胺需通过线粒体途径放大凋亡信号，引起线粒体结构和功能改变，进而促进凋亡的发生。线粒体呼吸链与体内的氧化应激密切相关。神经酰胺与鞘氨醇可以干扰电子与氧分子的结合，形成活性氧，参与细胞周期的调控，发挥抗增殖和促凋亡的作用[21]。并且神经酰胺可富集在线粒体膜上，形成脂筏结构，触发活性氧的生成，并干扰机体内抗氧化酶类的生理功能，且神经酰胺生成和氧化应激之间存在明显关联[22]。

2.3 神经酰胺与IR IR是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降,是代谢综合征重要的病理特征，其减慢了脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度，但增加了肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的FFA释放。在正常胰岛素信号通路中，胰岛素刺激胰岛素受体底物1酪氨酸磷酸化，但神经酰胺可促进丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化来抑制胰岛素受体底物1酪氨酸磷酸化，进而产生IR[23]。在生理情况下，胰岛素主要是通过Akt/PKB 途径发挥生理效应，促进葡萄糖转运至细胞内、激活糖原合成酶激酶3促进糖原的合成、激活磷酸二酯酶3B，抑制脂肪分解。有研究[24]表明，神经酰胺能够增加蛋白磷酸酶2A(PP2A)的活性，PP2A可使Akt失去活性。也有研究[25]发现，神经酰胺通过抑制 Akt 磷酸化从而影响胰岛素信号通路，并认为神经酰胺诱导IR存在着多种路径。

2.4 神经酰胺与相关蛋白-铁调素的表达 铁是NAFLD中肝炎进展的一个重要因素，最终可能导致肝硬化和肝癌的发展[26],NAFLD患者经常显示血清铁指标和肝铁含量升高[27]。铁调素(Hepcidin)在肝细胞合成，是一种急性时相蛋白及铁代谢的关键调节因子。铁调素的表达是由炎性细胞因子IL-1和IL-6调节，Hepcidin基因通过JAK/STAT3通路进行转录[28]。STAT3蛋白可通过JAK激酶的依赖性在成纤维细胞上刺激神经酰胺的产生，而神经酰胺作为一种信号分子，被证实能够激活炎症信号通路[29]。因此，神经酰胺通过JAK/STAT3通路诱导Hepcidin基因的转录，从而导致NAFLD的生成[30]。

3 神经酰胺与肝脏微循环

衰亡的细胞可以迅速从血液循环中被清除，而神经酰胺的形成可能是由于磷脂酶A2依赖的血小板活化因子(PAF)与鞘磷脂酶依赖的PAF在参与衰亡的过程中刺激产生。肝功能衰竭进一步增强了细胞内神经酰胺的形成。衰亡由渗透压冲击和多种外源性物质所触发，这又部分有效提高了细胞内神经酰胺水平[31]。

神经酰胺除了影响肝脏脂质和脂蛋白代谢，也可以直接影响血管内皮功能[32]。最近研究表明肝源性神经酰胺随着TG和含有VLDL的胆固醇一起被释放进入循环。负荷神经酰胺的LDL已被证明可以刺激TNFα和IL-6的生成，表明神经酰胺诱导的细胞因子可以靶向针对血管内皮细胞[33]。有研究[32]显示多球壳菌素药物能够抑制神经酰胺的合成，将此药物诱导入肥胖小鼠体内可明显降低血管的应激反应，这表明神经酰胺参与内皮功能障碍[32]。其中，肝窦内皮功能障碍的主要因素之一是氧化应激，与NO水平的降低有关[34]。神经酰胺与氧化应激和炎性反应密切相关，由此可知，神经酰胺与肝窦内皮功能障碍有一定的相关性。

不同的脂蛋白组分的分析表明，血浆脂质神经酰胺确实都集中在VLDL和LDL颗粒[35]。肝源性神经酰胺可影响体内脂蛋白的代谢，也可直接导致动脉粥样硬化[36]。有研究[37]发现，神经酰胺可通过活化蛋白激酶调节氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)来诱导血管平滑肌钙化。其中，鞘磷脂酶也可诱导LDL的聚集，LDL通过刺激细胞诱导鞘磷脂酶的迅速激活和神经酰胺生成，参与细胞凋亡[38]。

4 神经酰胺效应分子与细胞凋亡

自噬是一个在应激过程中维持体内平衡的过程，神经酰胺是细胞自噬调节的重要效应分子，介导细胞凋亡[39]。神经酰胺效应分子主要包括JNK、PKC、CAPKs、蛋白激酶R、蛋白磷酸酶、组织蛋白酶D及其他，其中JNK及组织蛋白酶D在细胞凋亡中起重要作用。通过JNK靶点c-jun及抗凋亡因子Bcl-2的鉴定表明神经酰胺激活JNK可能促进细胞死亡。其中，JNK介导Bcl-2高磷酸化灭活，从而抑制Bcl-2 抗凋亡活性[40]。CerS6优先生成C14和C16的神经酰胺，这种酶的下调使凋亡的敏感性降低，CerS6的表达依赖c-jun，JNK介导c-jun磷酸化，从而使磷酸化c-jun促进细胞凋亡[41]。组织蛋白酶D是一种神经酰胺特异性结合蛋白，其与神经酰胺结合是组织蛋白酶D从52 kD到32 kD转化的必要条件。组织蛋白酶D进入细胞质导致线粒体通透性增加，释放细胞色素C，从而触发caspase诱导细胞凋亡[42]。神经酰胺在电离辐射、紫外线、化学试剂、 自由基、TNFα和FAS配体等诱导的细胞凋亡过程中充当着第二信使的作用[43]。

5 神经酰胺与非肝源性组织的相关性

神经酰胺不仅是维持细胞膜结构的重要组份，近年来发现其与肿瘤、免疫调节、心脑血管疾病、肺部疾病等都有一定的相关性。神经酰胺具有的促凋亡和抑制增殖作用可使一些肿瘤治疗药物通过调节神经酰胺的合成而促进肿瘤细胞凋亡，进而发挥抗肿瘤作用[44]。有研究[45]指出在阿尔茨海默病患者中，男性血浆中的神经酰胺与其风险性的增加相关，而在女性中，两者之间没有明显关联。博来霉素在抗肿瘤的同时可诱导神经酰胺生成，引起肺部炎症，在停用此药物后发现神经酰胺生成减少可以减弱肺纤维化的程度，这可能是由于酸性鞘磷脂酶活性受到抑制，导致鞘磷脂水解生成神经酰胺减少，使鞘氨醇的表达受到干扰，而鞘氨醇在肺纤维化、肺细胞凋亡、炎症反应中起重要作用[46]。从以上可以看出神经酰胺作为脂质的第二信使，与各疾病之间都存在一定的相关性。

6 展望

综上所述，脂质代谢、氧化应激、IR、铁调素、微循环等过程与神经酰胺密切相关，均能影响神经酰胺的生成和代谢异常，从而将神经酰胺和NAFLD紧密联系起来。神经酰胺既往也常被发现在心脑血管疾病、代谢类疾病、肿瘤等非肝源性疾病的发生、发展过程中起关键作用，但在脂肪性肝病的研究中较为少见。随着对神经酰胺进一步的深入研究，展望神经酰胺抑制剂有望作为NAFLD新的无创性诊断标志物及靶向治疗药物应用于临床。

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引证本文：HAN HJ, QI X, NIU CY. Role of ceramide in development and progression of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1584-1588. (in Chinese) 韩海静， 齐雪， 牛春燕. 神经酰胺在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1584-1588.

(本文编辑：葛 俊)

Role of ceramide in development and progression of nonalcoholic fatty liver disease

HANHaijing,QIXue,NIUChunyan.

(Xi′anMedicalUniversity,Xi′an710021,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a clinicopathological syndrome caused by liver damage factors except alcohol and has the major feature of diffuse macrovesicular hepatocyte steatosis. The "two-hit" hypothesis can partly explain the pathogenesis of NAFLD. Recent studies have found that ceramide is a key molecular messenger involved in the development and progression of NAFLD, and as a sphingolipid, it is closely associated with the "two-hit" hypothesis. This article reviews the role of ceramide in NAFLD.

fatty liver; ceramides; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.038

2017-01-22；

2017-03-10。

陕西省优势学科(陕教位[2014]3号文件)

韩海静(1989-)，女，主要从事内科常见病的诊疗研究。

牛春燕，电子信箱：nchy69@163.com。

R575.5

A

1001-5256(2017)08-1584-05