血清Cys C、β2-MG联合尿α1-MG、β2-MG在亚临床肝肾综合征诊断中的意义

纪桂贤， 高福来， 付丽坤， 李 莉， 谢长顺， 张利利

秦皇岛市第一医院消化内科，河北 秦皇岛 066000

血清Cys C、β2-MG联合尿α1-MG、β2-MG在亚临床肝肾综合征诊断中的意义

纪桂贤， 高福来， 付丽坤， 李 莉， 谢长顺， 张利利

秦皇岛市第一医院消化内科，河北 秦皇岛 066000

目的 探讨肾功能正常肝硬化患者血清Cys C、血清β2-MG；尿α1-MG、尿β2-MG的变化在亚临床肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)诊断中的意义。方法 选取2011年8月-2013年8月符合标准的秦皇岛市第一医院住院肝硬化患者90例，根据不同表现及病因分组，采用生化仪检测血清β2-MG、血清Cys C，尿α1-MG、尿β2-MG。结果 肝硬化腹水组与肝硬化无腹水组、对照组比较，血清Cys C、血清β2-MG、尿β2-MG、尿α1-MG明显升高(P<0.05)；肝硬化无腹水组与对照组比较，血清Cys C、尿β2-MG、尿α1-MG轻度升高，差异无统计学意义(P>0.05)；血清β2-MG显著升高(P<0.05)；不同病因肝硬化腹水患者之间血清Cys C、血清β2-MG、尿β2-MG、尿α1-MG差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 血清Cys C、β2-MG联合尿α1-MG、β2-MG可及早识别亚临床HRS，为HRS 的早期预防和治疗提供依据。

肝肾综合征；血清Cys C；血清β2-MG；尿α1-MG；尿β2-MG

肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)是终末期肝病及肝衰竭患者的严重并发症，其病死率50%～90%[1]，HRS的机制主要是肾动脉显著收缩及体循环舒张调节功能紊乱，从而导致动脉血压降低，肾动脉灌注严重不足，肾小球滤过率(GFR)明显降低。肝硬化患者出现腹水后即进入失代偿期，由于门脉高压及大量组织液漏入腹腔，导致全身血流动力学改变，内脏动脉扩张及动静脉分流，有效循环血量不足，刺激交感神经及肾素-血管紧张素醛固酮(RAAS)，引起肾动脉收缩，内径变小，肾血流阻力升高，同时由于肝功能损伤产生一些有毒物质，这些有毒物质的清除减慢，加重上述激素对肾血管的收缩作用，导致肾血流阻力进一步升高，肾灌注减少，最终导致肾血流量减少和GFR下降，导致肾功能衰竭。在肝硬化的早期阶段，常规肾功能检查尚正常时就已经有了肾脏损伤。

目前临床诊断HRS的主要指标为血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)，但上述指标受多种因素影响，不能准确反映肾脏情况，因此寻找灵敏度和特异度高的检测指标可为HRS的早期预防和治疗提供重要的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年8月-2013年8月秦皇岛市第一医院住院的肝硬化患者90例，按腹部CT或彩超结果分为肝硬化无腹水组和肝硬化腹水组，其中肝硬化无腹水组30例，男20例，女10例，年龄(49.63±12.80)岁(28～69岁)，肝硬化腹水组60例，男42例，女18例，年龄(52.31±11.24)岁(32～67岁)。肝硬化腹水组病例按病因不同进一步分为肝炎后肝硬化组、酒精性肝硬化组、其他病因肝硬化组。每组各20例。

1.2 纳入及排除标准 病例组纳入标准:(1)符合肝硬化诊断标准(经临床、实验室、影像学检查等确诊的肝硬化，符合全国高等学校教材《内科学》(第七版)中的肝硬化诊断标准)。(2)常规肾功能检查正常。病例组排除标准：(1)1周内发生消化道出血。(2)1周内使用过利尿剂、β受体阻滞剂或其他影响肾血流动力学的药物。(3)合并HRS(HRS诊断符合全国高等学校教材《内科学》(第七版)中的HRS诊断标准)。(4)合并心衰、糖尿病、高血压及其他器质性肾脏疾病。对照组：选取同期在秦皇岛市第一医院健康体检中心进行健康体检者30名，男18名，女12名，年龄(54.96±11.95)岁(28～65岁)。

1.3 检测仪器 日立7170全自动生化分析仪。

1.4 方法 受试者禁食水8 h，抽空腹静脉血采用全自动生化分析仪检测血清胱抑素(Cystatin C, Cys C)、血清β2-微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)。晨起排空潴留尿后，饮水500 ml，1 h后收集尿液，送检α1-微球蛋白(α1-microglobulin, α1-MG)、β2-MG。

2 结果

2.1 肝硬化腹水组、肝硬化无腹水组、对照组血清Cys C、β2-MG的比较 肝硬化腹水组与肝硬化无腹水组及对照组比较，血清Cys C、β2-MG均明显升高(P<0.001)。肝硬化无腹水组血清Cys C略高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)；肝硬化无腹水组血清β2-MG明显高于对照组(P<0.05，见表1)。

组别例数血清CysC血清β2-MG肝硬化腹水组601.72±0.413.14±1.16肝硬化无腹水组301.02±0.282.31±0.57对照组300.89±0.221.66±0.39

2.2 肝硬化腹水组、肝硬化无腹水组、对照组尿α1-MG、尿β2-MG比较 肝硬化腹水组与肝硬化无腹水组及对照组比较，尿α1-MG、尿β2-MG均显著升高(P<0.001)。而肝硬化无腹水组与对照组比较，尿α1-MG、尿β2-MG略升高，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

组别例数尿α1-MG尿β2-MG肝硬化腹水组6017.98±12.030.82±0.60肝硬化无腹水组308.60±2.270.21±0.16对照组305.11±1.260.19±0.10

2.3 不同病因肝硬化腹水患者血清Cys C、血清β2-MG的比较 肝炎后肝硬化组、酒精性肝硬化组及其他病因肝硬化组三组间比较，血清Cys C、β2-MG差异均无统计学意义(P>0.05,见表3)。

组别例数血清CysC血清β2-MG肝炎后肝硬化组301.76±0.393.07±1.18酒精性肝硬化组301.72±0.393.13±1.16其他病因肝硬化组301.68±0.473.22±1.19

2.4 不同病因肝硬化腹水患者尿α1-MG、尿β2-MG的比较 肝炎后肝硬化组、酒精性肝硬化组及其他病因肝硬化组三组间尿α1-MG、尿β2-MG差异均无统计学意义(P>0.05，见表4)。

组别例数尿α1-MG尿β2-MG肝炎后肝硬化组3016.69±12.370.79±0.51酒精性肝硬化组3017.47±11.300.91±0.71其他病因肝硬化组3019.08±12.750.77±0.60

3 讨论

目前国内外对HRS诊断标准比较明确，但对肝硬化腹水患者早期肾功能损伤(亚临床HRS)的诊断指标研究较少，并且对不同病因肝硬化腹水患者肾功能早期损伤的对比研究较少。因此，本研究通过检测SCr及BUN正常的肝硬化患者血清Cys C、血清β2-MG、尿α1-MG、尿β2-MG并分析不同肝硬化病因对上述指标的影响，探讨血清Cys C在诊断与识别肝硬化腹水患者亚临床HRS的意义，为早期发现亚临床HRS，预防HRS的发生提供理论依据。

在已知的反映GFR及肾功能损伤的内源性指标中，BUN、SCr是目前广泛应用于临床并被作为判断肾功能受损的指标，但其存在一定局限性，同时在不同程度上受到某些因素的影响，由于肾脏强大的代偿功能，只有GFR小于50%时才出现BUN、SCr的升高，不能作为反映早期GFR变化及肾功能损伤的内源性标志物。菊粉清除率(inulin clearance, Cin)是目前国内外公认的评估GRF的金标准，但受其价格、操作及排泄物污染等影响，不适合常规应用。内生肌酐清除率(endogenous creatinine clearance rate, Ccr)评价GFR比SCr更准确，因此广泛应用于临床，但其检查方法麻烦，受SCr测定的影响，并且Ccr的计算公式存在着缺陷，且公式多来源于非肝硬化患者，因此应用于肝硬化患者评价GFR需进一步研究。α1-MG产生比较稳定，容易通过肾小球滤过膜，绝大部分又能在肾小管被重新吸收，不受尿pH的影响，已成为国内外公认的反映早期肾小管损伤的敏感指标之一[2]。但α1-MG在重症肝炎、肝坏死时因其生成减少，致使肾小球滤过功能损伤时也不能明显升高。有国内研究[3]表明，血β2-MG比SCr能更准确地反映GFR，在肝硬化早期即升高，但因肝硬化患者免疫功能发生紊乱，使血β2-MG释放与合成增多，不能单独用来评价肝硬化患者肾功能损伤。β2-MG只能由近端肾小管重吸收，当近端肾小管功能受损时，它的重吸收减少，尿β2-MG浓度会升高，因此可作为评价肾小管功能早期损伤的敏感指标[4]。但尿β2-MG在酸性尿中容易分解，并受尿路感染、IgG肾病、恶性肿瘤等外界因素影响。血清Cys C是一种非糖基化碱性蛋白质, 分子量小，可以自由通过肾小球滤过，在肾小管细胞内被完全分解，不能重新吸收入血，且不能在肾小管分泌，肾脏是其唯一的清除器官，且不受年龄、性别、感染、肌肉状态等影响，因此近年的研究[5]表明，血清Cys C是一种较为理想的评价GFR的内源性物质，可作为预测血BUN、SCr水平正常的肝硬化患者HRS发生的有效指标。

本研究表明肝硬化无腹水患者尿α1-MG与对照组比较差异无统计学意义，而肝硬化腹水患者较对照组及无腹水组明显升高，考虑肝硬化无腹水时无肾功能损伤，而在出现腹水后出现肾小管功能损伤，尿α1-MG升高。肝硬化有腹水或无腹水患者血清β2-MG较健康组均明显升高，在合并腹水患者中升高更明显，而尿β2-MG在肝硬化无腹水患者与健康组对比中无明显差异，而在合并腹水的肝硬化患者中显著升高。血清Cys C水平>1.5 mg/L在肝硬化无腹水组有4例，而在腹水组有47例，其整体水平在肝硬化无腹水组与对照组之间无显著性差异，在腹水组患者与无腹水组及对照组之间比较显著升高。

上述对肾功能的检查指标结果表明，血清Cys C、BUN、SCr、血清β2-MG、尿α1-MG、尿β2-MG 在肝硬化无腹水组与对照组比较无显著性差异，说明肝硬化无腹水组患者无明显肾功能损伤的表现，而上述指标在肝硬化腹水患者中明显升高，说明肝硬化肾功能损伤发生在腹水基础上，血清Cys C、血清β2-MG等反映肾小球滤过功能的指标升高，与尿α1-MG、尿β2-MG等反映肾小管等功能的指标升高一起说明了肝硬化腹水患者出现了早期肾功能损伤，表现在肾小球滤过功能下降及肾小管功能损伤两方面，肝硬化腹水患者同时存在着肾小球滤过功能损伤及肾小管功能损伤为特征的早期肾功能损伤。上述指标在不同病因肝硬化腹水患者之间比较无显著性差异。

综上所述，肝硬化腹水患者在BUN、SCr升高之前即早期肾功能损伤，血清Cys C、血清β2-MG、尿α1-MG、尿β2-MG的变化从不同角度反映了肝硬化患者肾小球及肾小管的早期损伤，可作为诊断亚临床HRS的指标。

[1]Angeli P, Merkel C. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis [J]. J Hepatol, 2008, 48(Suppl 1): S93-S103.

[2]Alter ML, Kretschmer A, Von Websky K, et al. Early urinary and plasma biomarkers for experimental diabetic nephropathy [J]. Clin Lab, 2012, 58(7-8): 659-671.

[3]刘志武, 李莉, 谭榜云, 等. 血清β2微球蛋白在慢性乙型肝炎中的临床意义探讨[J]. 检验医学与临床, 2010, 7(7): 636-637.

[4]谷茂林. HBV相关慢性肝炎、肝硬化和肝衰竭患者血清β2微球蛋白和胱抑素C联合检测的临床意义[J]. 临床肝胆病杂志, 2013, 29(4): 280-282. Gu ML. Diagnostic value of serum β2-microglulin and cystatin C measurements for liver disease [J]. J Clin Hepatol, 2013, 29(4): 280-282.

[5] Adiyanti SS, Loho T. Acute kidney injury (AKI) biomarker [J]. Acta Med Indones, 2012, 44(3): 246-255.

(责任编辑：王全楚)

The significance of serum Cys C and β2-MG combined with urine α1-MG and β2-MG on hepatorenal syndrome diagnosis

JI Guixian, GAO Fulai, FU Likun, LI Li, XIE Changshun, ZHANG Lili

Department of Gastroenterology, the First Hospital of Qinhuangdao, Qinhuangdao 066000, China

Objective To investigate clinical significance of serum Cys C and β2-MG and urine α1-MG and β2-MG changes in patients with subclinical hepatorenal syndrome (HRS). Methods Ninety cirrhotic patients in the First Hospital of Qinhuangdao were chosen for the study from Aug. 2011 to Aug. 2013. According to clinical manifestations and causes grouping, serum Cys C, β2-MG, urine α1-MG, urine β2-MG were detected by biochemical analyzer, serum Cys C, serum β2-MG, urine α1-MG, urine β2-MG were compared in different groups of patients. Results Compared with cirrhosis without ascites group and the control group, serum Cys C, serum β2-MG, urine α1-MG, urine β2-MG were significantly increased in liver cirrhosis ascites group (P<0.05). Compared with control group, serum Cys C, urine α1-MG, urine β2-MG were elevated in cirrhosis without ascites group, but there was no significant difference (P>0.05). Serum β2-MG was significantly higher (P<0.05); serum Cys C, serum β2-MG, urine α1-MG, urine β2-MG had no significant difference in different causes of liver cirrhosis ascites patients (P>0.05). Conclusion Serum Cys C, serum β2-MG combined with urine α1-MG, urine β2-MG identify subclinical HRS to provide the basis for the early prevention and treatment of HRS.

Hepatorenal syndrome; Serum Cys C; Serum β2-MG; Urine α1-MG; Urine β2-MG

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.022

纪桂贤，硕士研究生，副主任医师，研究方向：消化系统疾病研究。E-mail: 826817146@qq.com

张利利，硕士研究生，主治医师。E-mail:zhangll0059@163.com

R575

A

1006-5709(2017)07-0802-03

2017-02-08