维生素D缺乏与年轻1型糖尿病患者视网膜病变相关性的临床研究

张久丹　　郑杨　　陈晔　　倪海祥　　王坚

[摘要] 目的 觀察维生素D缺乏（VDD）与年轻1型糖尿病（T1DM）患者视网膜病变的相关性。 方法 收集确诊的年轻1型糖尿病患者85例，测定入组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、肾小球滤过率（eGFR）、血清25（OH）D3等水平，并由糖尿病专家结合单视野眼底照相结果诊断是否合并糖尿病视网膜病变（DR）。根据检测结果纳入患者中26例合并维生素D缺乏（VDD），纳入A组； 59例未合并维生素D缺乏，纳入B组。 结果 比较两组患者基线资料，两组间无明显差异。合并维生素D缺乏组患者糖尿病视网膜病变发生率高于非合并维生素D缺乏组患者（P<0.05）。糖尿病患者的年龄、糖尿病病程以及维生素D缺乏与DR有显著相关性（P均<0.05）。且糖尿病病程及VDD是糖尿病视网膜病变的独立危险因素。结论 维生素D缺乏的年轻1型糖尿病患者视网膜病变的发生率明显增加，且糖尿病病程长短和维生素D缺乏是糖尿病视网膜病变的独立危险因素。

[关键词] 1型糖尿病；糖尿病并发症；视网膜病变；维生素D缺乏

[中图分类号] R589.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）21-0017-04

Clinical study on the relationship between Vitamin D deficiency and retinopathy in young patients with type 1 diabetes mellitus

ZHANG Jiudan1 ZHENG Yang1 CHEN Ye1 NI Haixiang1 WANG Jian2

1.Department of Endocrinology， Zhejiang Provincial Hospital of TCM， the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310000， China； 2.Department of Endocrinology， Nanjing General Hospital of Nanjing Mititary Area of PLA， Nanjing 210000， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between vitamin D deficiency（VDD） and retinopathy in the young patients with type 1 diabetes mellitus（T1DM）. Methods 85 young patients with type 1 diabetes were collected. HbA1c， high density lipoprotein cholesterol（HDL-C）， low density lipoprotein cholesterol（LDL-C）， glomerular filtration rate （eGFR） and serum 25（OH）D3 level were measured in the patients. Whether the diabetic retinopathy （DR） was complicated was diagnosed by diabetes experts according to single vision eye-ground photography. According to the results of the test， 26 patients with vitamin D deficiency （VDD） were included in group A； 59 patients without VDD were included in group B. Results There were no significant differences between the baseline data of the two groups. The incidence rate of diabetic retinopathy in the patients with vitamin D deficiency was higher than that in patients without vitamin D deficiency（P<0.05）. The age， course of diabetes and vitamin D deficiency in the patients with diabetes were significantly correlated with DR（P<0.05 for all）. The course of diabetes and VDD were independent risk factors for diabetic retinopathy. Conclusion The incidence rate of retinopathy in young patients with type 1 diabetes complicated with VDD is significantly increased， and the course of diabetes and VDD are independent risk factors for diabetic retinopathy.

[Key words] Type 1 diabetes； Diabetic complications； Retinopathy； Vitamin D deficiency （VDD）

糖尿病（DM）视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的并发症之一[1]。研究显示，较高血糖水平以及DM病程长短是DM视网膜病变的独立危险因素[2]。目前，DR具体的病理和生理机制尚不完全明确。维生素D（VD）主要作用是调节骨和矿物质的动态平衡，然而，最近的研究显示，VD在肿瘤、自身免疫性疾病、DM和心血管疾病的发病过程中同样发挥了一定的作用[3]。动物实验表明，VD在DR中有保护作用，因此，部分研究认为VD缺乏（VDD）可能是DR的原因之一[4-5]。然而，目前有关1型糖尿病（T1DM）患者VD缺乏与DR的相关性研究甚少。本研究通过检测T1DM患者血清25（OH）D3水平，旨在探讨VD缺乏与DR间的关系，以期为临床研究提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2012年7月～2015年9月在南京军区总医院内分泌科随诊并筛查DM相关并发症的T1DM患者85例，平均年龄（27.5±6.5）岁。T1DM确诊标准参照2012年美国糖尿病协会（ADA）的DM诊断标准[6]。纳入患者多数以酮症酸中毒起病，且全部接受胰岛素治疗。排除标准：（1）合并妊娠DM者。（2）既往有肝功能异常病史，合并肿瘤疾病和其他內分泌代谢疾病者。（3）入院前服用钙剂、VD及激素等影响VD水平者。本研究获得本院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 检测指标

（1）一般指标：性别、年龄、DM病程、吸烟、BMI。（2）常规方法记录患者血压、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、肾小球滤过率（eGFR）、血清25（OH）D3水平。检验结果示纳入患者中26例存在维生素D缺乏（VDD），纳入A组；59例未合并维生素D缺乏，纳入B组。两组间性别、年龄、DM病程、是否吸烟及体质量指数（BMI）比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

1.3 检测方法

在禁食12 h后采集肘正中静脉血标本，采用直接法（日立7600全自动生化分析仪，日本日立公司）测定甘油三酯、LDL-C、HDL-C水平；采用离子交换高效液相层析法（Bio-Rad D-10糖化血红蛋白仪，美国伯乐公司）检测HbA1c的百分含量；采用放射免疫荧光法（RIA，Unicel DxI 800全自动免疫分析仪，美国贝克曼库尔特公司）测定血清25（OH）D3水平以评估VD状况。VD缺乏定义为血清25（OH）D3<20 μg/L。（4）视网膜病变由糖尿病专家结合单视野眼底照相结果诊断，并分为非糖尿病性视网膜病（NDR）、单纯或进展型糖尿病视网膜病变（SDR）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示。组间比较采用t检验。计数资料以[n（%）] 表示，组间比较用χ2检验。DM视网膜病的影响因素分析用单因素Logistic回归分析，采用向前向后法，纳入标准是P<0.1，排除标准P>0.05。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

A、B两组血压、血脂、HbA1c%、eGFR等指标组间差异均无统计学意义，但A组患者25（OH）D3明显低于B组，且SDR比例高于B组，差异有统计学意义（P<0.05）；见表2。

2.2 DR的影响因素分析

以是否存在VD缺乏为因变量进行Logistic回归分析，结果显示患者的DM病程长短（P<0.01）以及VD缺乏（P<0.05）与DR有显著的相关性，且是DR的独立危险因素，见表3。

3讨论

近年来更多研究发现VD除了可调节骨和矿物质动态平衡，且发现VD受体存在于胰腺及免疫细胞中，其在DM、肿瘤、自身免疫性疾病和心血管疾病的发病机制中同样发挥一定的作用[3]。本研究发现年轻T1DM患者病程与DR有一定的相关性。通过观察DR患者及非DR患者血清VD的水平发现VDD与年轻T1DM患者DR有显著相关性（P<0.01），该研究结果与一些针对T2DM及儿童和青少年T1DM的研究结果相一致[7-9]，因目前国内仅有VD水平与T2DM患者DR的关系研究，尚缺乏VD缺乏与亚洲年轻T1DM患者DR的相关研究，因此该研究立意较为新颖，但需进行大规模研究进一步支持研究结论。

在人和动物模型的研究显示VD缺乏可影响胰岛素合成和分泌，也可能引起葡萄糖不耐受。低水平VD导致胰岛细胞长期处于炎症状态，引起胰岛素分泌减少，胰岛素敏感性降低，最终导致胰岛素抵抗及DM的发生[10]。已明确有VDD的T2DM患者补充维生素D可明显改善患者的血糖和胰岛素分泌曲线，从而表明VD缺乏在T2DM的发病机制中发挥一定作用。胰腺组织中VD受体（VDR）和VD结合蛋白（DBP）的存在以及VDR和DBP基因中某些等位基因变异与葡萄糖耐量和胰岛素分泌之间的关系进一步支持了这一假设[11]。VD在T2DM中的作用机制被认为不仅通过调节血浆钙水平，其调节胰岛素合成和分泌，而且通过对胰腺β-细胞功能的直接作用来介导。此外，国内有研究指出DM患者由于胰岛素分泌不足或缺乏时，可以影响VD的吸收，导致VD含量的降低[12]。因此，VD和DM之间关系密切，DM影响VD含量，而VD通过调节免疫机制，抑制炎症反应，增强胰岛素敏感性等方面影响DM的发病及血糖控制，所以对DM患者监控VD含量并补充VD有重要意义[13]。

新的研究证据显示25（OH）D3缺乏也是T1DM的危险因素，最近的一项meta分析[14]指出T1DM患儿血清25（OH）D3水平比正常儿童低5.69 ng/mL，且在糖尿病酮症酸中毒（DKA）及胰岛相关抗体阳性的患儿中25（OH）D3水平更低。美国一项对正常非糖尿病儿童的研究发现25（OH）D3水平与胰岛素敏感性存在正相关性[15]。而且，血清VD 水平较低的T1DM患儿似乎更易出现胰岛素抵抗，一项同时纳入了儿童、青少年及年轻T1DM患者的研究结果发现补充活性维生素D及钙剂可明显改善血糖[16]，该研究结果与Patrick PA等[9]对T2DM患者的研究结果一致。然而，VD水平与T1DM患者糖稳态之间的关联性尚存在一定争议，VD在DM并发症的发生中的作用仍不明确，且补充VD在预防DM相关并发症的意义需进一步的研究提供更加充足的证据。

研究指出VD具有抗炎、抑制血管內皮细胞增生及新生血管生成的作用[17-18]，因此在DR的发生发展中发挥一定作用。此外，最新研究发现VD受体（VDR）在视网膜上也有表达，且在动物模型实验中VD对DR有直接抑制作用。Liu Y等[4]对氧诱导缺血性视网膜病变的小鼠模型的研究发现VD可抑制视网膜新生血管的形成。Ren Z等[5]研究显示VD通过抑制糖尿病大鼠视网膜血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子B1（TGF-β1），从而在DR中发挥保护作用[19]。此外，一些人类基因学研究表明，VD受体基因的多态性与DR的发生有一定的相关性。这些研究结果同样说明VD在DR的发展中有一定作用。

本研究得出结论是VD缺乏与中国年轻1型糖尿病患者的视网膜病变有显著的相关性，此结论与Shimo N等[20]针对日本1型糖尿病患者的结果亦相一致。本研究主要纳入的是年轻的1型糖尿病患者，年龄大于儿童及青少年，这也是本研究与以往研究主要的不同之处。然而，需要指出的是，这项研究是仅纳入少数受试者的横断面调查，因此得出结论可能有一定片面性。因此，对于本实验的结论，需进行大样本前瞻性的调查研究进一步验证。

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（收稿日期：2017-02-24）