黄芪多糖防治蒽环类药物心脏毒性的临床观察

孔嘉欣+苏旭春++戴诗蕾++邓粤敏++程玲++宋璟

[摘要] 目的 探討黄芪多糖防治蒽环类药物心脏毒性的临床效果。 方法 选取2013年9月～2016年3月广州医科大学附属肿瘤医院确诊治疗的乳腺癌或恶性淋巴瘤患者80例，依据随机数表法将其随机分为防治组和常规组，每组40例。常规组患者给予常规治蒽环类药物[乳腺癌：环磷酰胺（CTX）+表阿霉素（EPI）/吡柔比星（THP）+氟尿嘧啶（5-FU），恶性淋巴瘤：CTX+EPI/THP+长春地辛（VDS）+泼尼松]和1.0 g磷酸肌酸钠+100 mL生理盐水的静脉滴注治疗，防治组患者在此基础上加用250 mg黄芪多糖+500 mL生理盐水的静脉滴注治疗。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血浆B型脑钠肽（BNP）、一氧化氮（NO）水平、血小板α-颗粒膜蛋白（GMP-140），通过常规心电图检测左心室射血分数（LVEF），采用Kamofsky评分法（KPS）评估生活质量，随访6个月。 结果 防治组和常规组患者治疗有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；防治组患者血浆BNP、GMP-140水平明显低于常规组，血浆NO和LVEF水平明显高于常规组，差异有统计学意义（P < 0.05）；防治组患者治疗后3、6个月KPS评分明显高于常规组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 黄芪多糖治疗可有效减少蒽环类药物治疗患者的心脏毒性，有利于提高患者的生活质量，且对治疗效果无不良影响。

[关键词] 黄芪多糖；蒽环类药物；心脏毒性；生活质量；疗效

[中图分类号] R969.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）07（b）-0136-04

Clinical observation of astragalus polysaccharide in preventing the cardiotoxicity of anthracyclines

KONG Jiaxin1 SU Xuchun1 DAI Shilei1 DENG Yuemin2 CHENG Ling1 SONG Jing1

1.Department of Integrated Chinese and Western Medicine， Cancer Center of Guangzhou Medical University， Guangdong Province， Guangzhou 510095， China； 2.Department of Clinical Laboratory， Cancer Center of Guangzhou Medical University， Guangdong Province， Guangzhou 510095， China

[Abstract] Objective To discuss the clinical effect of astragalus polysaccharide in preventing the cardiotoxicity of anthracyclines. Methods Eighty patients diagnosed as breast cancer or malignant lymphoma in Cancer Center of Guangzhou Medical University from September 2013 to March 2016 were selected and randomly divided into prevention group and conventional group according to random number table method， with 40 cases in each group. The conventional group was given regular anthracyclines drugs [breast cancer： Cyclophosphamide （CTX） + Epirubicin （EPI） / Theprubicin （THP） + Fluorouracil （5-FU）， malignant lymphoma： CTX+EPI/THP， Vindesine （VDS）+Prednisone] and 1.0 g sodium phosphocreatine+100 mL normal saline， intravenous drip， on basis of which， the prevention group was added with 250 mg astragalus polysaccharides+500 mL normal saline， intravenous drip. The levels of plasma B-type brain natriuretic peptide （BNP）， nitric oxide （NO）， platelet alpha granule membrane protein （GMP-140） were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The left ventricular ejection fraction （LVEF） was detected by ECG. The quality of life was assessed by Kamofsky performance status （KPS）， followed up for 6 months. Results The effective rate between prevention group and conventional group had no statistically significant difference （P > 0.05）. The levels of plasma BNP， GMP-140 in prevention group were significantly lower than those of conventional group， the levels of plasma NO and LVEF were higher than those of conventional group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The KPS scores of prevention group after treatment for 3， 6 months were significantly higher than those of conventional group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Astragalus polysaccharides can effectively reduce the cardiac toxicity induced by anthracycline， which is helpful to improve the quality of life， and it has no side effects on the curative effect.

[Key words] Astragalus polysaccharide； Anthracyclines； Cardiotoxicity； Quality of life； Curative effect

蒽环类药物是一类来源于波赛链霉菌青灰变种的化疗药物，具有良好的抗肿瘤作用，以蒽环类药物为基础的联合化疗可用于治疗乳腺癌或恶性淋巴瘤等，而由于其存在较为明显的心脏毒性，不利于患者耐受，故临床上需同时应用心脏保护剂，如磷酸肌酸钠等，以确保患者的安全，但仍有部分患者未能有效保护心功能而影响其化疗期间的生活质量[1-2]。有研究表明，黄芪多糖是临床上常用的中医药药物，具有补气固表、养心通脉、托毒排脓之功，可有效保护心血管内皮细胞，有利于改善机体的心功能[3-4]。对此，本研究通过给予患者黄芪多糖治疗，探讨其对防治蒽环类药物心脏毒性和改善患者生活质量的作用，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年9月～2016年3月广州医科大学附属肿瘤医院确诊治疗的乳腺癌或恶性淋巴瘤患者80例，依据随机数表法将其随机分为防治组和常规组，每组40例。防治组男14例，女26例；乳腺癌19例，恶性淋巴瘤21例；年龄26～64岁，平均（46.84±11.55）岁；最大瘤体直径1.5～4.4 cm，平均（2.30±1.05）cm。常规组男16例，女24例；乳腺癌20例，恶性淋巴瘤20例；年龄24～63岁，平均（46.16±11.28）岁；最大瘤体直径1.6～4.5 cm，平均（2.34±1.08）cm。两组患者性别、癌症类别、年龄、最大瘤体直径等资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批且通过。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①经临床症状、病史、超声、实验室等检查证实为乳腺癌或恶性淋巴瘤[5-6]；②预计生存期>6个月或KPS评分>60分者；③患者或其家属签署知情同意书。

排除标准：①伴有心、肝、肾等重要器官原发性严重性疾病；②有精神病病史；③拒绝或中途退出本研究者。

1.3 方法

常规组患者给予常规蒽环类药物治疗，其中乳腺癌者为常规CAF方案，即环磷酰胺（CTX）+表阿霉素（EPI）/吡柔比星（THP）+氟尿嘧啶（5-FU），恶性淋巴瘤者为常规CHOP方案，即CTX+EPI/THP+长春地辛（VDS）+泼尼松，每3周1次，EPI累积剂量<1000 mg/m2，同时给予1.0 g磷酸肌酸钠+100 mL生理盐水，静脉滴注，1次/d，持续7 d，共持续4个化疗周期；防治组患者在此基础上加用250 mg黄芪多糖（天津赛诺制药有限公司，生产批号160101）+500 mL生理盐水，静脉滴注，1次/d，持续7 d，共持续4个化疗周期。

1.4 观察指标及疗效判定标准

所有患者均通过电话、复诊等方式随访6个月，于治疗前后抽取早晨静脉血4 mL置入无菌抗凝试管中，常規分离血清（离心半径8 cm，3500 r/min，10 min）后采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测血浆B型脑钠肽（BNP）、一氧化氮（NO）水平、血小板α-颗粒膜蛋白（GMP-140）水平，试剂盒均购自上海拜力生物科技有限公司，并通过常规心电图检测左心室射血分数（LVEF），同时于治疗前和治疗后3、6个月采用Kamofsky评分法（KPS）评估生活质量，统计分析所有患者治疗效果、治疗前后血浆BNP、NO和LVEF水平及治疗前和治疗后3、6个月的生活质量，其中疗效评估依据世界卫生组织（WHO）标准[7]，瘤体消失且持续时间>1个月为完全缓解（CR），瘤体2个月最大相互垂直的直径乘积（DD2）缩小>50%为部分缓解（PR），瘤体2个月DD2缩小<50%或增大<25%且持续时间>1个月为稳定（SD），2个月DD2增大>25%为恶化（PD），治疗有效率=（CR+PR）/总例数×100%；KPS评分法[8]总分为100分，得分越高表示生活质量越良好：100分为生活正常，90分为有轻微症状但生活尚正常，80分为有一定症状但生活基本正常，70分为生活可自理或不能正常生活，60分为大多数自理但需照顾，50分为部分自理、生活需照顾，40分为需特殊照顾，30分为完全不能自理，20分为病危，10分为重危，0分为死亡。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件处理数据，计数资料比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，重复测量的计量资料行方差分析，两两比较采用LSD-t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

防治组和常规组患者治疗有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后血浆BNP、NO、GMP-140和LVEF水平比较

治疗前，两组患者血浆BNP、NO、GMP-140和LVEF水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组血浆BNP、NO水平均明显高于治疗前，GMP-140和LVEF水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P < 0.05）。但防治组治疗后血浆BNP、GMP-140水平明显低于常规组，血浆NO和LVEF水平明显高于常规组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后各时段KPS评分比较

治疗前，两组患者KPS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者治疗后3、6个月KPS评分均明显高于治疗前，且防治组治疗后3、6个月KPS评分明显高于常规组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

蒽环类药物是一类具有良好的抗肿瘤作用的化疗药物，已被广泛应用于治疗乳腺癌或恶性淋巴瘤等恶性肿瘤的一线治疗中，且具有良好的治疗效果，但其主要副作用是心脏毒性，呈进展性及不可逆性，故如何有效保护患者化疗期间的心脏功能具有重要的临床意义[9-11]。有研究显示，磷酸肌酸钠是临床上常用的心肌保护剂之一，具有清除自由基和抗氧化的作用，且其作为心肌化学能量储备可通过调节ATP的再合成而改善心肌收缩的能量代谢，从而保护机体的心肌功能[12-14]。研究表明[15-17]，黄芪多糖是一种由黄芪的干燥根经提取、浓缩、纯化而成的水溶性杂多糖，具有良好的清除氧自由基及抗氧化作用，可有效保护机体的心血管内皮细胞，有利于减少心肌缺血所引起的心脏的氧化应激损伤，从而改善机体的心功能。而BNP是一种主要由心脏分泌的神经肽类激素，在心肌受损时可被大量合成和分泌并释放至血浆中，NO则是机体内一种信使分子，具有降低血小板活性、凝集和向血管内皮黏附的作用，故二者水平变化可有效反映心脏的功能状态；GMP-140是机体内常见的膜蛋白之一，具有介导白细胞和内皮细胞起始黏附、血小板与多种白细胞结合等作用，其水平可有效反映机体的血流状态[18-21]。

本研究通过给予患者黄芪多糖联合磷酸肌酸钠治疗，发现防治组患者血浆BNP、GMP-140水平明显低于常规组，血浆NO和LVEF水平明显高于常规组，提示黄芪多糖治疗可有效减少患者的心脏毒性，这可能是由于在磷酸肌酸钠治疗中，其可通过调节ATP的再合成而为受损心肌细胞提供能源物质，进而促进红细胞向组织输入更充足的氧而增加细胞膜的稳定性以对抗化疗药物的毒性损伤，且通过清除自由基和抗氧化作用而有效保护心肌细胞，从而发挥减少蒽环类药物心脏毒性的作用。而在本研究加用黄芪多糖治疗后，可能由于其良好的清除氧自由基及抗氧化作用，可进一步清除心脏内的氧自由基，并提高心肌细胞的抗氧化能力，进而对抗氧化损伤和保护血管内皮细胞的功能，表现为血浆BNP、GMP-140水平下降，且可能通过提高NO及NO合酶活力，使心脏内NO水平上升，有利于通过NO作用于血管平滑肌细胞而改善血管内皮功能，使心血管可维持良好的舒张状态，有利于改善血流状态和心肌细胞缺血缺氧状态，从而减少蒽环类药物治疗患者的心脏毒性。同时，本研究发现两组患者治疗有效率基本相同，表明该疗法对治疗效果无不良影响，提示其具有良好的可行性。

此外，本研究还发现防治组患者治疗后3、6个月KPS评分明显高于常规组，提示黄芪多糖治疗可有效提高患者的生活质量，这可能是由于该疗法有效提高了化疗期间对患者心脏功能的保护作用，有利于使患者免受蒽环类药物心脏毒性所引起的不耐受，进而使患者可更好地完成化疗，并减少药物副作用对日常生活的不良影响，从而达到提高患者生活质量的目的。

综上所述，黄芪多糖治疗可有效减少蒽环类药物治疗患者的心脏毒性，有利于提高患者的生活质量，且对治疗效果无不良影响，值得临床进一步推广。

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（收稿日期：2017-03-08 本文编辑：张瑜杰）