DEC1在肿瘤中的研究进展

王曼华 综述，徐 峰 审校

(1.河南广播电视大学农医学院 450008；2.郑州大学第一附属医院消化内科 450052)

DEC1在肿瘤中的研究进展

王曼华1综述，徐 峰2审校

(1.河南广播电视大学农医学院 450008；2.郑州大学第一附属医院消化内科 450052)

分化型胚胎软骨发育基因1；肿瘤；表达

分化型胚胎软骨发育基因1(Differentiated embryo-ehondrocyte expressed gene 1，DEC1)又称Stra13、Bhlhb2、Sharp2和Bhlhe40。DEC1蛋白具有碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)结构域，属于bHLH类转录因子家族成员。DEC1在人体大多数器官组织中均有不同程度的表达，在机体各种生理功能中发挥重要作用，参与细胞分化、细胞周期与昼夜节律调节、缺氧、应激反应等过程[1-3]。近年来研究发现DEC1在很多肿瘤如肺癌、食管癌、胃癌、肝癌等均存在异常表达，与肿瘤生长与凋亡调控因子有关，可能参与了肿瘤的发生、发展。本文现对DEC1与各类型肿瘤关系的新近研究进展综述如下。

1 肺 癌

Liu等[4]通过免疫组织化学法检测118例非小细胞肺癌组织中DEC1的表达情况，发现DEC1在肺癌组织中表达下调。唐娜等[5]通过免疫组织化学法对134例非小细胞肺癌组织中DEC1和cyclin D1的表达情况进行检测，发现DEC1在肺癌细胞核中阳性表达率明显低于癌旁正常组织细胞核阳性表达率，且DEC1表达下调或缺失和肿瘤细胞低分化及高TNM分期有关，其表达与cyclin D1表达呈负相关。赵思文等[6]通过siRNA敲除肺癌细胞系A549内源性DEC1的表达，发现cyclin D1表达上调，肿瘤增殖能力明显增强。同时，对肺癌细胞系BE1转入DEC1过表达质粒以上调DEC1表达水平，发现cyclin D1表达下调，肿瘤增殖能力明显降低。由此推测，DEC1在肺癌细胞系A549和BE1中可能通过负向调控细胞周期蛋白cyclin D1，从而抑制肿瘤细胞增殖。以上研究表明，DEC1在肺癌细胞中表达下调，可能与肺癌细胞分化程度和增殖能力有关。

2 食管癌

Xu等[7]对241例食管癌患者的癌灶及周围组织进行免疫组化分析发现，上皮内瘤变细胞中的DEC1表达明显增加，而食管癌细胞中的DEC1表达则显著下降；体外培养发现，DEC1过表达可诱导细胞衰老，并抑制EC9706细胞系的生长和增殖；5例食管癌患者的组织标本免疫组化结果显示，DEC1在衰老细胞中表达更为明显；DEC1的表达水平与食管癌患者的术后生存率呈正相关，与年龄、肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况及pTNM分期也有相关性，提示在食管癌前病变组织中过度表达的DEC1可通过诱导细胞衰老抑制肿瘤发展，是一种保护机制。DEC1可能是食管癌患者的潜在预后指标之一。杨纯平等[8]将已构建好的DEC1真核过表达质粒转染至食管癌ECA109细胞中发现，过表达DEC1基因的食管癌ECA109细胞的生长克隆及迁移能力明显下降。Seino等[9]对顺铂治疗后的食管癌细胞TE-5和TE-10中DEC1的作用机制研究发现，DEC1在顺铂治疗后的TE-5细胞中表达降低，在TE-10细胞中表达上调，经siRNA敲除DEC1的TE-10细胞多聚ADP-核糖聚合酶水平降低，DEC1过表达则又可促进多聚ADP-核糖聚合酶水平的升高。这些结果提示DEC1对分化良好的TE-10细胞具有促凋亡作用。

3 胃 癌

Zheng等[10]研究发现，与正常组织相比，胃癌组织中DEC1 mRNA及DEC1蛋白表达均有明显增加，胃癌组织中DEC1蛋白表达随肿瘤恶性程度的增加而增加，该结果提示DEC1表达与胃癌细胞分化程度有相关性，DEC1可能在胃癌的发生和进展过程中发挥重要角色。胡瑞等[11]将胃癌BGC823细胞分别在常氧和缺氧环境中培养，发现缺氧条件下HIF-1α和DEC1的mRNA及蛋白表达水平均明显上升，且升高幅度和趋势一致，呈正相关，推测胃癌中DEC1高表达可能与肿瘤的低氧状态相关。

4 肝 癌

Shi等[12]研究发现，DEC1在正常肝细胞胞质中呈弥散性阳性表达，并伴有细胞核中不同程度的阳性表达；DEC1在完整肝小叶的中央静脉周围的肝细胞胞质中呈颗粒性表达，远离中央静脉则这种特征性表达逐渐变弱，在汇管区周围的肝细胞胞质中无该特征性表达。DEC1不同的表达模式可能和肝小叶特殊的解剖结构以及血供有关：中央静脉周围的特殊环境(如缺氧、低养分和高酸度)可能影响了DEC1的表达状态，最终致颗粒性表达；DEC1弥散性阳性表达可能为非缺氧依赖性的。此外，血管内皮细胞和胆管上皮细胞胞质和胞核中DEC1均有不同程度的阳性表达。癌旁正常组织中DEC1胞核阳性表达率(27.0%)显著较肝癌组织(57.1%)降低(P=0.001)；正常肝细胞中DEC1胞核阳性表达率显著高于癌旁正常组织。癌旁组织中DEC1这种低表达状态可能与肿瘤压迫和肝细胞对肿瘤细胞的反应性有关系。高分化肝癌组织中DEC1胞核阳性表达率(94.4%)高于中分化(42.4%)和低分化(41.7%)肝癌组织，DEC1表达水平与肝癌细胞分化程度呈正相关(r=0.376，P=0.024)。Peng等[13]研究发现在人肝癌细胞系 HepG2中，8-甲氧基补骨脂素(8-methoxypsoralan，8-MOP)可抑制DEC1的表达，而DEC1的过表达可以拮抗8-MOP的促凋亡作用，由此推测人肝癌细胞系 HepG2中DEC1低表达可能参与了8-MOP诱导的细胞凋亡过程，DEC1具有抗细胞凋亡作用。Ma等[14]研究发现与正常肝细胞相比，肝癌组织中DEC1的mRNA及蛋白表达均上调，且HIF-1α和DEC1表达呈正相关，HIF-1α受到抑制可导致DEC1水平的明显下降，这提示在肝癌细胞中缺氧诱导的DEC1高表达可能与HIF-1α的上调有关，抑制HIF-1α和DEC1的表达可能是临床治疗肝癌的新方向。

5 胰腺癌

Wang等[15]研究发现，缺氧及血清饥饿法处理胰腺癌细胞株可强烈诱导DEC1 mRNA及蛋白的表达，RNAi沉默的DEC1对肿瘤细胞的生长和侵袭无显著影响，但可通过减少凋亡基因caspace-3的降解来增加对吉西他滨的凋亡抵抗，且细胞核DEC1染色强阳性患者的中位生存期明显高于染色弱/无者，多因素分析显示DEC1是否染色是一个独立的预后因素。因此，缺氧诱导的DEC1表达是一个新型独立的胰腺癌预后标志物，且表明对吉西他滨的化疗敏感性增加。王维斌等[16]研究发现胰腺癌细胞DEC1表达沉默后，细胞迁徙明显增快，发生凋亡的细胞数显著增加，且E-cadherin的表达显著降低，提示DEC1与人胰腺癌细胞的迁徙、细胞凋亡及上皮细胞向间皮细胞的转变密切相关。刘洋等[17]发现胰腺管状腺癌中DEC1的表达明显高于正常胰腺组织，且DEC1表达与淋巴结转移、TNM分期及HIF-1α的表达呈负相关，在高TNM分期的胰腺管状腺癌中DEC1表达缺失与不良预后相关。

6 乳腺癌

Wu等[18]发现经过紫杉醇治疗的MCF-7乳腺癌细胞株中DEC1及DEC2表达均增加，免疫荧光染色结果显示经紫杉醇治疗后，细胞核中的DEC1水平增加，细胞核及细胞质中的DEC2水平均增加。这些结果提示，对于经紫杉醇处理的乳腺癌细胞MCF-7，DEC1具有促凋亡作用，而DEC2具有抗凋亡作用。Liu等[19]发现DEC1表达水平与乳腺癌恶性程度及侵袭性有关，DEC1在乳腺浸润性导管癌中表达增加，且与肿瘤分级呈正相关，与claudin-1水平呈负相关；在MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞株中，若敲除DEC1基因，claudin-1 mRNA转录及蛋白表达均明显升高，且细胞的侵袭能力降低。由此推测，过度表达的DEC1可能通过降低claudin-1表达使乳腺癌细胞的侵袭性增加。吴雪琼等[20]发现DEC1在乳腺癌中的表达明显上调，并与乳腺癌的高分级相关。由此可见，DEC1可能成为乳腺癌诊断的免疫标记物，并有可能成为潜在的治疗靶点。Bi等[21]发现在乳腺癌细胞MCF-7和T47D中，DEC1可通过抑制乳腺癌细胞的独立转录活性来抑制细胞周期进程，还可调节细胞周期蛋白Cyclin E水平从而影响细胞周期，在小鼠异种移植模型中发现DEC1可延长S期，抑制乳腺癌细胞的生长。

7 其 他

You等[22]采用real-time PCR技术检测56例原发性口腔鳞癌和20例正常口腔黏膜组织中DEC1的表达水平，发现口腔鳞癌组织中DEC1的表达水平明显高于正常口腔黏膜组织，1年内复发的口腔鳞癌组织中DEC1表达水平最高，3年未复发的口腔鳞癌组织中DEC1表达水平最低。由此可见，DEC1表达与口腔鳞癌的发生有关，DEC1表达水平与口腔鳞癌预后呈负相关。李晓明[23]研究发现DEC1在脑胶质瘤患者中高表达，其高表达不但与预后不良显著相关，而且能够提示患者对替莫唑胺化疗的反应性。在接受替莫唑胺化疗的高级别脑胶质瘤患者中，DEC1高表达的无进展生存期和总生存期均显著低于DEC1低表达。同时，体外及体内的研究中对脑胶质瘤细胞凋亡的检测结果均表明DEC1高表达能够显著抑制烷化剂替莫唑胺诱导的肿瘤细胞凋亡。Asanoma等[24]发现，DEC1可通过抑制EMT过程达到抑制子宫内膜癌肿瘤细胞的侵袭。DEC1在口腔鳞癌[25]、脑胶质瘤、子宫内膜癌均存在表达异常，可能是潜在的肿瘤标志物。

8 小 结

DEC1为bHLH类转录调控因子，近年来研究发现其与肿瘤的发生、发展密切相关。目前研究已发现，DEC1在肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等多种肿瘤组织中均存在异常表达，可能参与调控肿瘤生长和凋亡因子如HIF-1α等的表达，与肿瘤分化程度、TNM分期及淋巴结转移等具有相关性，并可在一定程度上反映肿瘤患者的预后。然而，DEC1的表达调控机制及其在肿瘤发生、发展中的具体作用机制还未阐明，有待更深入的研究证实。期望关于DEC1与肿瘤关系的进一步研究能为肿瘤的预防、诊断及治疗提供新的参考价值。

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王曼华(1987-)，硕士，主要从事消化系统肿瘤研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.20.042

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1671-8348(2017)20-2856-03

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