炎性细胞因子与原发性高血压发病机制关系的探究

季 也，蔡虎志，陈青扬，危致芊，吴治谚，李 琰，邓 旭，刘佑晖，陈新宇

炎性细胞因子与原发性高血压发病机制关系的探究

季 也1，蔡虎志2，陈青扬1，危致芊1，吴治谚1，李 琰1，邓 旭1，刘佑晖1，陈新宇2

炎症对诸多疾病的发生和发展有重要作用，亦是目前医学领域研究的焦点。炎症所涉及的介质和细胞信号传导通路很多，其中核转录因子-κB(NF-κB)信号通路起着主导地位，该通路调控的靶基因产物多为炎症反应介质，包括炎性细胞因子、炎性酶、黏附分子和受体四大类型，与原发性高血压关系密切。目前对炎性细胞因子研究较多。现将炎性细胞因子与原发性高血压发病机制关系的探究予以综述。

原发性高血压；炎性细胞因子；发病机制；靶基因产物；炎症发应

原发性高血压(essential hypertension，EH)是以体循环动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征[1]，是重要的心脑血管疾病的危险因素，可致使心、脑、肾等重要脏器损伤或衰竭。

1 原发性高血压流行现状

随着社会经济迅速发展，慢性非传染性疾病(简称慢性病)已成为全球严峻的公共卫生问题，而高血压逐年增长的发病率在慢性病中不容乐观。据Kearney等[2]资料显示，全球2000 年有26.4%的成年人患高血压，预计到2025 年总患病率将达29.2%；CRACG(Comparative Risk Assessment Collaborating Group)亦指出高血压是全球首位的死因因素，全球第三位的疾病负担[3]。我国高血压患病现状亦不容忽视。新中国成立以来3次大规模对高血压流行状况调查及多次对中国居民营养与健康状况调查后发现，我国成人高血压患病率已由1959 年的5.11% 升至2002 年的17.65%[4]，最新发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》[5]显示，2012 年我国成年人高血压患病率为25.2%，目前我国成人高血压病人约为2.6亿。

2 炎症与原发性高血压

原发性高血压是多因素相互影响而机制复杂的疾病。目前多从遗传、基因、环境、体液等因素及神经生物学机制方面进行阐述[6]。

近年来，从炎性角度研究高血压已成为热点，国内外文献均可证实炎症与高血压的发生、发展及转归密切相关，而高血压通过血液流变学加重炎性反应[7]。血管内存在多个炎症因子和炎症通路，而Toll (Toll-like-receptors ，TLRs)信号转导通路是其中的一条重要炎症通路，TLR4是研究的重点，Marketou 等[8]的研究表明TLR4 与原发性高血压密切相关。

TLR4信号通路主要分为髓样分化蛋白88(MyD88)依赖型和非MyD88依赖型。这两者都可活化核转录因子-κB(NF-κB)使肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)及β等炎性因子在人体的脏器及血管等病变处过度表达，这些大量表达的炎性因子对血管壁的浸润会产生相应的炎症反应，刺激血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖和变化，最终发生血管重塑[9-10]，促使血压升高。

3 炎性细胞因子与原发性高血压

炎性细胞因子是由免疫细胞(如单核细胞、巨噬细胞)和某些非免疫细胞(如血管内皮细胞、成纤维细胞)产生和分泌，具体有白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子等几类。相关研究[11]认为高血压病人的血管内皮细胞功能受损后可激活单核巨噬细胞系统，使体内炎性细胞因子水平升高，引发细胞因子反应逐级放大的瀑布效应，进而引起全身炎症反应综合征。并且，炎性细胞因子水平升高在一定程度上预示高血压的发展及预后，若炎性细胞因子过多则提示高血压病不可逆[12]。现将炎性细胞因子与原发性高血压的关系阐述如下。

3.1 白介素类 白细胞介素( Interleukin，IL)是一个庞大家族，从1994 年发现至今已有38种。Natarajan 等[13]研究表明大多白介素能促进血管平滑肌细胞DNA合成及增殖，与原发性高血压关系密切。查阅文献后，发现目前明确证实与原发性高血压相关的白介素主要为：IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-17、IL-18、IL-33。

3.1.1 IL-1 IL-1促使原发性高血压的发生、发展可能与其导致血管重构有关[14]。 增加血管平滑肌细胞(VSMC)增殖、损伤血管内皮细胞结构和功能、促进心脏成纤维细胞增多。李晓霞等[15]也认为IL-1对VSMC有着多重和复杂的作用，在正常情况下，IL-1调控VSMC增殖平衡；在高血压病理状态下，VSMC增殖失衡，促生长效应占优势，血管内皮细胞结构和功能随之损伤。IL-1 也可刺激血管内皮细胞(VEC)产生内皮素( ET-1)，加重血管壁损伤和自身免疫应答效应，致使血管重塑。

IL-1包括IL-1α、IL-1β，与高血压关系密切的是IL-1β。国外有报道：原发性高血压病人的血浆IL-1β水平显著高于健康人群和有高血压家族史的血压正常者，且高血压病人IL-1β水平与高血压分级呈正相关。其机制可能为：①刺激并增殖血管平滑肌细胞；②引起血管内皮细胞形态和细胞内骨架结构改变；③显著增加平滑肌细胞膜Ca2+的通透性导致Ca2+内流增加，血管收缩，血压升高。

3.1.2 IL-2 既往研究表明IL-2既可使血压升高，又可起到降压作用。IL-2可激活粒细胞和单核细胞释放血管活性物质如血栓素A2(TXA2)、前列腺素E2(PGE2)以及肽类白三烯等，同时产生的氧自由基可直接使平滑肌收缩或间接使内皮依赖性舒张因子失活及减少前列环素2(PGI2)释放，进而影响血管张力，导致血压增高[16]。

周文泉等[17]探讨IL-2的降压作用及其机制时，发现小剂量IL-2能有效降压，并认为IL-2的降压效应并非药物直接作用，而是通过外源性IL-2的补充而纠正可溶性白介素2受体(sIL-2R)的异常表达，产生较持久的降压作用。数十年前，有学者做了大量的动物实验，证实IL-2能降低自发性高血压大鼠血压，可使之降到正常水平且无明显毒副作用。

3.1.3 IL-4 IL-4与原发性高血压成恶性循环关系。血压高可使血管痉挛收缩，导致血管内皮重构，刺激分泌更多的IL-4；而IL-4能促使血管平滑肌细胞增殖[13]，且IL-4可促进脂蛋白代谢[18]，最终可致动脉粥样硬化，从而促进高血压的进程。陆铭等[19]的试验亦表明：原发性高血压病情加重时，IL-4分泌随之增多，可致免疫功能的紊乱更明显。

3.1.4 IL-6 Bautista等[20]报道，IL-6与高血压存在独立的相关性。 IL-6影响血压的可能机制：①使白细胞易于黏附于血管内皮细胞，增加血管阻力；②损伤血管内皮功能；③促进平滑肌细胞增殖，平滑肌细胞内的Ca2+浓度升高，加强血管收缩[21]；④对血管紧张素原产生影响，可使Ang Ⅱ受体上调，外周阻力血管收缩；⑤可能与多种高血压危险因素协同起作用。

3.1.5 IL-7 杨军等[22]的试验表明：IL -7参与、促进EH的发展过程。IL-7影响EH可能存在以下因素：①IL-7受体作用于外周T细胞引起炎性反应异常，参与EH发生、发展；②促进IL-8高表达[23]，IL-8可趋化中性粒细胞，直接导致高血压炎症损伤；③激活单核源性炎性因子，浸润血管内膜，加重血管损伤、扩大外周血管炎症[24]；④IL-7可活化血小板，促进动脉硬化及粥样斑块形成，使血压升高。

3.1.6 IL-8 高血压的病情程度与IL-8具有相关性[25]。有研究显示[26]：高血压病人血清中IL-8水平明显升高，抗炎后其血清水平明显下降。其影响血压的机制：对中性粒细胞有趋化作用，可诱导中性粒细胞进入炎症灶，直接损伤细胞，同时使Ca2+内流，血管阻力增加，血压升高[27]。

3.1.7 IL-10 IL-10是抗炎因子，能抑制IL-1、IL-6等促炎因子的产生，减轻炎症损伤，还可发挥对血管内皮和心脏的保护作用[28]。一项针对鞑靼人的基因检测发现[29]，IL-10-627×C/×C具有保护和预防高血压的发生，可降低高血压病人心脑血管疾病的发病率。另有动物实验证明IL-10对有发生出血性休克意识的自发性高血压大鼠进行治疗，不仅减轻了器官损害，还降低了死亡率[30]。

3.1.8 IL-17 高血压病人IL-17水平显著高于正常人[31]。其导致EH机制可能为：①使白细胞及血管平滑肌细胞趋化，使之聚集在血管下游。大量白细胞，尤以巨噬细胞增殖最突出[32]，直接加剧动脉粥样硬化。②损伤血管内皮细胞，使舒血管物质NO减少，血管对舒血管因子的反应减弱，致使血管阻力增加[33]。

3.1.9 IL-18 Vilarrase等[34]在研究中提出IL-18在高血压致动脉粥样硬化过程中可能有重要作用。其促使高血压的可能机制：①Valente等[35]发现IL-18 可通过促进血管平滑肌细胞的增殖和迁徙达到血管重塑。②加重血管内皮的损害，使内皮细胞分泌血管活性物质平衡失调，间接促进了血管收缩，外周阻力增高。③促使巨噬细胞和血管内皮细胞产多种炎性因子，加重血管的炎症反应[36]。

3.1.10 IL-33 IL-33/sST2信号转导通路在心血管系统疾病发病过程中起重要作用[37]。ST2是IL-33的受体，主要包括一种可溶性蛋白(可溶性ST2，sST2)和一种跨膜形式蛋白(ST2L)。sST2不仅与血压有关联，还可以预测血压升高趋势[38]。其致病机制可能与ST2参与炎症反应及影响血管内皮功能有关。

3.2 干扰素-γ 干扰素(Inteferon，INF)是一个大的基因家族，可分为3型，主要包括IFN-α、IFN-β和IFN-γ，与EH研究较多的是INF-γ。IFN-γ具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用，可延缓高血压病的进程[39]。其可能机制：①减少细胞内Ca2+含量及降低内皮素(ET)的表达；②刺激血管平滑肌细胞中诱生性一氧化氮合成酶(iNOS) 的mRNA表达水平增加，提高血管内NO的浓度[40]。

3.3 肿瘤坏死因子-α 肿瘤坏死因子-α与高血压病的发生、发展相互作用。具体机制如下[15]：①直接的细胞毒作用，破坏血管内皮细胞结构和功能的完整性，导致内皮功能障碍；②促进IL-1的分泌，参与血管平滑肌细胞的增殖、分化和调控，使血管壁增厚、管腔狭窄，外周阻力增高。③激活粒细胞和单核细胞，同时产生的氧自由基可直接使平滑肌收缩或间接使内皮依赖性舒张因子失活，增加收缩血管效应；④启动血小板的聚积，形成血栓，增加微循环阻力。另有研究发现[41]：原发性高血压大鼠大脑内的TNF-α，可通过调节室旁核内神经递质去甲肾上腺素水平引起血压高时交感神经兴奋，从而使得血压维持在较高水平。

3.4 刺激集落因子(CSF) 刺激集落因子在单核-巨噬细胞增殖分化及维持功能活动中起重要作用，该因子与EH有重要相关性。刘泽军等[42]证实： CSF-1、IFN-γ等细胞因子与高血压昼夜节律密切相关。白天血压升高与CSF-1呈正相关，与IFN-γ呈正相关；夜间血压下降与IFN-γ 正相关，与CSF-1 负相关。CSF-1在此反应中可能与血管重塑相关[43]。

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)参与高血压心血管及心室重构[44]。韩金旺等[45]也发现：高血压病病人血清巨噬细胞刺激集落因子受体(M-CSFR)浓度与血压水平呈正相关，且M-CSFR水平升高在血管内膜损伤和动脉粥样硬化过程中起重要作用。

3.5 生长因子 生长因子可刺激细胞生长的活性，既往研究认为转化生长因子(TGF)-β1、α；胰岛素样生长因子(IGF)1；肝细胞生长因子(HGF)等与EH有关。

3.5.1 TGF-β1有研究显示原发性高血压病人TGF-β1水平显著升高[46]；而TGF-β1过表达的小鼠也表现出血压的升高[47]。其引起血压升高的机制可能有两种：①通过影响血管活性物质的水平升高血压，TGF-β1可抑制有扩血管作用的NO产生，增加缩血管物质ET-1的表达[48]。②血管结构重塑增加外周循环阻力。

3.5.2 TGF-α TGF-α可能参与低密度脂蛋白损伤内皮的过程，使血管重构，外周阻力增加，动脉血压升高。

3.5.3 IGF1 高血压与IGF1关系报道上有矛盾的现象。Jiang等[49]发现循环中IGF1与血压间存在正相关。有研究却发现在胰岛素抵抗病人，与血压呈负相关；另有也报道示IGF1通过减少平滑肌细胞钙内流和血管紧张素Ⅰ形成，降低血管阻力，从而降低血压。近年有关IGF1与高血压关系研究甚少，待继续研究。

3.5.4 LGF 小剂量LGF即可在短期内对心血管系统产生有利影响，如降低血压、改善血管重构、改善动脉粥样硬化[50]。

4 小 结

炎性细胞因子与EH的发生、发展密切相关，对两者关系进一步深入研究，不仅能更好地了解高血压可能的发病机制，更重要的是为高血压的治疗引入新思路、新方法，以期控制高血压的进展，降低高血压并发症及其致残率、致死率。

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2016-08-15)

(本文编辑 王雅洁)

R544.1 R255.3

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.21.015

1672-1349(2017)21-2712-04

1.湖南中医药大学研究生院(长沙 410007)；2.湖南中医药大学第一附属医院

陈新宇，E-mail：chenxinyuchen@163.com

信息：季也，蔡虎志，陈青扬，等.炎性细胞因子与原发性高血压发病机制关系的探究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(21)：2712-2715.