下丘脑垂体肾上腺轴功能异常与高血压

李海明，张源波，杨萌，和渝斌

下丘脑垂体肾上腺轴功能异常与高血压

李海明1，张源波2，杨萌2，和渝斌1

下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴功能异常与高血压的发病相关[1]。近年来高血压患病率与日俱增，严重者会引发心、脑、肾、眼底及动脉血管等组织器官损伤，为脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的重要危险因素[2]。高血压的发病机制复杂多样，除遗传及环境因素外，神经因素也是其重要机制之一，可有的放矢地给高血压患者进行精准医疗，将对其预后有着重要影响。本文将对与高血压发病有关的中枢神经系统即HPA轴功能异常因素进行阐述，以期为高血压防治提供基础。

1 HPA轴与高血压

研究表明，HPA轴异常不仅是高血压发生的重要因素，也是胰岛素抵抗和腹型肥胖的发病机制中的重要环节，后两者是引起高血压的重要因素。如机体长期处于应激状态，会导致HPA轴的调节功能趋于消耗殆尽，个体新陈代谢进入病理状况，分泌皮质醇类物质的能力下降，伴随其它内分泌轴系统受到抑制，机体此时会出现生长激素及性腺激素水平的下降，同时会导致中枢交感神经系统激活，继而对机体血压出现提升效应[3]。从神经内分泌角度分析，高血压的发病机制可能是在遗传易感性的基础上，由于环境因素（如社会活动受挫及其随后的情绪改变），以及滥用中枢兴奋剂频繁刺激下丘脑使其功能增强，通过HPA轴使皮质醇分泌增多，同时因HPA轴的反馈抑制能力减弱，导致皮质醇进一步增多，交感中枢和HPA轴中枢的信号紊乱，功能失调导致血压升高。

2 中枢神经系统致高血压的机制

交感神经中枢和HPA轴的中枢共同位于下丘脑，位置相邻。当下丘脑激活时，两个中枢可同时出现活性改变[4]。研究发现肥胖患者的HPA轴活性增加的同时交感神经活性也明显增强，而在HPA轴功能激活情况下，也会出现交感神经系统激活的表现，提示可能两个中枢共同参与了肥胖相关的代谢改变和血流动力学异常，也可能交感的激活是机体为了维持自身稳态而产生的一种保护效应或补偿机制[5]。

交感神经活性的增强使体液中肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺等儿茶酚胺类物质含量及活性增加，它们的化学结构相似，主要在交感神经节细胞及或肾上腺髓质及或嗜铬细胞合成，释放进入循环后与不同组织器官的受体结合而发挥生理功能[6]。上述儿茶酚胺类物质虽有相似的化学结构，但功能却不相同，如支配心脏的神经递质可直接作用于心肌细胞及窦房结起搏细胞及心传导细胞。儿茶酚胺在与位于心血管及或其它器官组织细胞上的肾上腺素能受体结合分别发挥其相应功能。其功能发挥取决于各组织细胞受体分布的类型[7]。

3 儿茶酚胺在高血压中的病理生理作用

研究表明高血压患者血中儿茶酚胺类物质及其代谢产物浓度高于正常人，因此认为交感神经的活性提升与高血压的发生密切相关。可能的解释为：①儿茶酚胺类物质与外周动脉血管平滑肌细胞上受体结合后，动脉血管平滑肌细胞始终位于高张力的应急状态，诱发VSMC的肥大与增生，导致动脉管壁变厚，血管腔狭小，外周阻力血管中小动脉的阻力提高[8]；②与外周动脉血管的受体结合，会刺激中小动脉阻力血管平滑肌收缩，增加机体外周血管的总阻力；③循环中儿茶酚胺类物质的浓度升高，增加了与心脏相应受体结合的概率，导致心肌收缩力加强，心率变快，心输出量提高，加重高血压患者的血压负荷[9]；④增高的交感神经活性降低了抑制肾素释放功能，RAAS系统激活，肾素分泌释放入循环的量增加，过多的AngⅡ刺激外周阻力血管过度收缩，同时醛固酮分泌增加导致水钠潴留，使循环血容量进一步加大，最终肾素、血管紧张素、醛固酮联合作用进一步推升了高血压患者的血压水平；⑤高活性的交感神经使循环中儿茶酚胺浓度持续高涨，长期作用会导致肾动脉痉挛及肥厚，造成肾动脉管腔狭窄，肾血流下降，机体如维持对肾脏的正常血流量，就必须提高血压，肾脏的RAAS被进一步激活，再次使血压增加[10]；⑥儿茶酚胺类物质还有促进血小板黏附聚集的作用，当血黏滞度提高后，又加大了血流在循环中的阻力[11]。

交感神经活性的增强，触发了一系列病理过程：①高血压：肾交感神经活性增强通过刺激肾素释放和促进肾小管对钠的重吸收而导致血压升高[12]；②糖脂代谢紊乱：脂质动员高度依赖交感神经末梢释放的儿茶酚胺，其产物游离脂肪酸干扰外周脂质和碳水化合物的代谢，诱发肌肉的胰岛素抵抗，并为肝产生脂蛋白提供了底物，从而引起或加重了HPA轴异常人群的代谢紊乱；③胰岛素抵抗：交感神经活性增强使骨骼肌血管收缩，血流量下降，骨骼肌的葡萄糖利用障碍，发生胰岛素抵抗。另外，交感神经递质儿茶酚胺是胰岛素的拮抗剂，可刺激胰高血糖素分泌，抑制机体摄取葡萄糖，促进脂肪分解代谢，血中游离脂肪酸（FFA）浓度增加，促进糖异生过程。儿茶酚胺还可促进胰岛素抵抗形成，导致胰岛素受体或受体后缺陷。胰岛素抵抗发生后，不仅引起糖脂代谢异常，还可导致高血压的发生[13]。

胰岛素抵抗引起或加重高血压的可能途径：①它可作用于RAAS系统及激肽缓激肽系统对血压的调节；②肾小管对钠的重吸收作用增强；③干预离子的跨膜转运，增加了细胞内Na+、Ca2+含量，使外周小动脉血管平滑肌对血管加压物质的反应性提升；④动脉平滑肌细胞增生或肥大与类胰岛素样生长因子刺激有关，使阻力动脉血管管腔发生狭窄[14]；⑤通过直接或间接促进交感神经活性，刺激阻力动脉血管收缩，提升了心脏输出量；⑥抑制内皮细胞依赖的扩张血管功能发挥；⑦减弱了胰岛素促进内皮细胞合成与分泌内皮素功能，抑制了机体舒张血管功能[15]。

4 展望

在高血压发生机制中，一旦明确中枢神经系统在其发挥主要作用时，应针对性采取措施，尤其是难治性高血压多涉及中枢神经系统的异常，治疗时应考虑与中枢神经抑制剂联合应用[16]。神经抑制剂包括：①交感神经抑制剂：胍乙啶、倍他尼定、异喹胍等[17]；②中枢性交感神经抑制剂：甲基多巴类、咪唑啉受体激动剂（雷美尼定、莫索尼定是此类中的代表药物，较传统的α2受体激动剂可乐定对脑咪唑啉受体有的亲和力高[18]）。

下丘脑垂体肾上腺轴的任何环节功能异常，都会影响相应调节，尤其是患者神经因素异常对高血压发病密切相关[19]通过不同环节及途径影响心血管的结构与功能，并可通过代谢因素作用于心血管系统，共同促进高血压的发生发展[20]。了解高血压发病的中枢调控机制，并对其进行针对性治疗，有着重要临床价值，在临床实践中需要考虑神经因素异常的作用，对患者制定更精准的治疗方案。

[1] Arlene Bradley Levine,Lionel M. Levine,T. Barry Levine,et al.Posttraumatic Stress Disorder and Cardiometabolic Disease[J]. Cardi ology,2014,127(1)：1-19.

[2] Hunter RW,Ivy JR,Bailey MA,et al. Glucocorticoids and renal Na+transport：Implications for hypertension and salt sensitivity[J]. The Journal of Physiology,2014,592(8)：1731-44.

[3] Krishnaveni GV,Veena SR,Dhube A,et al. Size at birth, morning cortisol and cardiometabolic risk markers in healthy Indian children[J]. Clinical Endocrinology,2014,80(1)：73-9.

[4] Wainford RD,Carmichael CY,Pascale CL,et al. G alpha i(2)-Protein-Mediated Signal Transduction Central Nervous System Molecular Mechanism Countering the Development of Sodium-Dependent Hypertension[J]. Hypertension： An Official Journal of the American Heart Association,2015,65(1)：178-86.

[5] Baojian Xue,Alan Kim Johnson,Meredith Hay,et al. Sex differences in angiotensin II- and aldosterone-induced hypertension： the central protective effects of estrogen[J]. American Journal of Physiology,2013,305(3 Pt.2)：R459-R63.

[6] Ma SK,Lee KH,Kim SW,et al. Hyponatremia associated with primary central nervous system lymphoma[J]. Clinical and experimental nephrology,2014,18(1)：170-1.

[7] Barnes JN,Hart EC,Curry TB,et al. Aging enhances autonomic support of blood pressure in women[J]. Hypertension：An Official Journal of the American Heart Association,2014,63(2)：303-8.

[8] Peitzsch M.,Pelzel D Gl,ckner S,et al. Simultaneous liquid chromatography tandem mass spectrometric determination of urinary free metanephrines and catecholamines,with comparisons of free and deconjugated metabolites[J]. Clinica chimica acta：International journal of clinical chemistry and applied molecular biology,2013,418：50-8.

[9] McMaster WG,Kirabo AM,Meena S,et al. Inflammation, Immunity,and Hypertensive End-Organ Damage[J]. Circulation research：a journal of the American Heart Association,2015,116(6)：1022-33.

[10] Chapter 13. Secondary hypertension[J]. Hypertension research： Official journal of the Japanese Society of Hypertension,2014,37(4)：349-61.

[11] Zhou XG,Zhu AW,Shi GY,et al. Selective extraction and analysis of catecholamines in rat blood microdialysate by polymeric ionic liquiddiphenylboric acid-packed capillary column and fast separation in high-performance liquid chromatography-electrochemical detector[J]. Journal of chromatography, A： Including electrophoresis and other separation methods,2015,1409：125-31.

[12] Wang Y,Seto SW,Golledge J,et al. Angiotensin Ⅱ,Sympathetic nerve activity and chronic heart failure[J]. Heart failure reviews,2014,19(2)：187-98.

[13] Zhou YB,Sun HJ,Chen D,et al. Intermedin in paraventricular nucleus attenuates sympathetic activity and blood pressure via nitric oxide in hypertensive rats[J]. Hypertension：An Official Journal of the American Heart Association,2014,63(2)：330-7.

[13] Jiang ZL,Zhao Y,Doytchinova A,et al. Using skin sympathetic nerve activity to estimate stellate ganglion nerve activity in dogs[J]. Heart rhythm：the official journal of the Heart Rhythm Society,2015,12(6)：1324-32.

[14] Li B,Shi Z.,Cassaglia PA,et al. Leptin acts in the forebrain to differentially influence baroreflex control of lumbar, renal, and splanchnic sympathetic nerve activity and heart rate[J]. Hypertension：An Official Journal of the American Heart Association,2013,61(4)：812-9.

[15] Usselman CW,Wakefield PK,Skow RJ,et al. Regulation of Sympathetic Nerve Activity During the Cold Pressor Test in Normotensive Pregnant and Nonpregnant Women[J]. Hypertension：An Official Journal of the American Heart Association,2015,66(4)：858-64.

[16] Rosendorff CL,Daniel TA,Matthew,et al. Treatment of Hypertension in Patients With Coronary Artery Disease A Scientific Statement From the American Heart Association,American College of Cardiology,and American Society of Hypertension[J]. Hypertension：An Official Journal of the American Heart Association,2015,65(6)：1372-407.

[17] Macefield VG,James C,Henderson LA,et al. Identification of sites of sympathetic outflow at rest and during emotional arousal： Concurrent recordings of sympathetic nerve activity and fMRI of the brain[J].International journal of psychophysiology：official journal of the International Organization of Psychophysiology,2013,89(3)：451-9.

[18] Rosendorff CL,Daniel T,Allison M,et al. Treatment of Hypertension in Patients With Coronary Artery Disease A Scientific Statement From the American Heart Association,American College of Cardiology,and American Society of Hypertension[J]. Circulation：An Official Journal of the American Heart Association,2015,131(19)：E435-E70.

[19] Michael K,Julian G,Simmons SW,et al. Sex-specific prediction of hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity by pituitary volume during adolescence：A longitudinal study from 12 to 17 years of age[J].Psychoneuroendocrinology：An International Journal,2014,38(11)：2694-704.

[20] Xia LP,Shen L,Kou H,et al. Prenatal ethanol exposure enhances the susceptibility to metabolic syndrome in offspring rats by HPA axisassociated neuroendocrine metabolic programming[J]. Toxicology Letters：An International Journal Providing a Forum for Original and Pertinent Contributions in Toxicology Research,2014,226(1)：98-105.

R544.1

A

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和渝斌,E-mail：yuhe603@yahoo.com

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本文编辑：孙竹